POEMS綜合征

POEMS綜合征是一種病因和發(fā)病機(jī)制不清的少見(jiàn)的多系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變(polyneuropathy，P)、臟器腫大(organomegaly，O)、內(nèi)分泌病變(endocrinopathy，E)，單克隆γ球蛋白病(monoclonal gammopathy，M，也叫M-蛋白)和皮膚改變(skin changes，S)。
取各種病變術(shù)語(yǔ)英文字首組合命名為POEMS綜合征。

癥狀

本病起病隱襲，進(jìn)展緩慢，主要臨床表現(xiàn)可歸納為以下6組。
1.進(jìn)行性多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病常為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為四肢對(duì)稱(chēng)性運(yùn)動(dòng)，感覺(jué)障礙，下肢較上肢重，遠(yuǎn)端較近端重，常有足下垂，肌萎縮和腱反射減弱或消失，套式感覺(jué)障礙，部分病人僅有運(yùn)動(dòng)障礙，腦神經(jīng)損害主要為視盤(pán)水腫。
2.臟器腫大主要為肝和(或)脾大，但肝功多正常，且很少有食管靜脈曲張和脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)，部分病人可有淋巴結(jié)腫大。
3.皮膚改變呈彌漫性色素沉著(93%)，以四肢及頭面部為主，乳暈呈黑色，并有皮膚增厚，壞死和多毛(81%)，部分病人可有類(lèi)似皮肌炎或硬皮病的皮膚改變。
4.內(nèi)分泌改變表現(xiàn)為內(nèi)分泌腺功能紊亂，男性乳房發(fā)育，陽(yáng)痿，女性乳房增大，溢乳，閉經(jīng)，也可伴有糖耐量異常以及甲狀腺功能低下，水腫較多見(jiàn)，多數(shù)為凹陷性，且常為首發(fā)癥狀，部分病人可合并有胸腔積液、腹水、低熱(76%)、多汗(66%)及杵狀指(56%)，類(lèi)似于增殖性腎小球腎炎的腎病、急性動(dòng)脈閉塞、肺動(dòng)脈高壓、血小板增多和真性紅細(xì)胞增多，偶見(jiàn)心包積液。
5.合并漿細(xì)胞增生性疾病最常見(jiàn)為骨硬化性骨髓瘤(osteosclerotic myeloma)，其次為髓外漿細(xì)胞瘤，溶骨性多發(fā)性骨髓瘤少見(jiàn)。
6.臨床輔助檢查特征(1)血清學(xué)檢查：
血清蛋白電泳可有M蛋白(75%)，但增高不顯著，多為IgG，少數(shù)為IgA，其成分多為λ型輕鏈，很少為κ鏈，部分患者可有雙克隆(biclonal)，多克隆蛋白(polyclonal albumen)，抗核抗體和類(lèi)風(fēng)濕因子可陽(yáng)性。
(2)腦脊液檢查：
腦脊液蛋白升高，細(xì)胞數(shù)正常。
(3)尿檢查：
可有本-周(Bence-Jones)蛋白。
(4)骨髓穿刺：
可見(jiàn)漿細(xì)胞增生，骨化性骨髓瘤時(shí)漿細(xì)胞比例多在5%以下，多發(fā)性骨髓瘤(溶骨性)時(shí)多超過(guò)10%，淋巴結(jié)活檢可見(jiàn)漿細(xì)胞瘤或漿細(xì)胞增生。
(5)X線檢查：
包括骨硬化改變，溶骨性改變或兩者并存，其中以骨硬化最為常見(jiàn)，主要累及骨盆，鎖骨，肋骨，肱骨，股骨，胸腰椎骨和顱骨，X線表現(xiàn)為骨骼增生或破壞。
(6)肌電圖檢查：
呈神經(jīng)源性損害，運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)速度均減慢。

病因

(一)發(fā)病原因本病病因不清，最新的研究提示人類(lèi)皰疹病毒8型(human herpesvirus type 8，HHV-8)感染與POEMS綜合征相關(guān)性多中心Castleman病(multicentric Castlemans disease，MCD)有關(guān)，Belec等對(duì)18例POEMS綜合征病人(9例伴MCD)的HHV-8感染情況進(jìn)行了調(diào)查，7/13例(54%)檢測(cè)到HHV-8DNA序列，9/18例(50%)檢測(cè)到循環(huán)抗-HHV-8抗體，在伴MCD的POEMS病人中，6/7例(85%)檢測(cè)到DNA序列，7/9例(78%)檢測(cè)到抗體，MCD是一種意義不明確的非腫瘤性淋巴增殖性疾病，以原發(fā)性多淋巴器官血管濾泡性淋巴結(jié)增殖為特點(diǎn)，可能與各種免疫缺陷狀態(tài)有關(guān)，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，霍奇金病和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染和POEMS綜合征，HHV-8感染最早發(fā)現(xiàn)于獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，和非AIDS相關(guān)性Kaposi肉瘤(Kaposis sarcoma)，此后也見(jiàn)于原發(fā)性滲出性淋巴瘤(primary effusion lym-phoma)，MCD淋巴結(jié)和外周血單個(gè)核細(xì)胞及多發(fā)性骨髓瘤骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞，與人類(lèi)白細(xì)胞介素-6(IL-6)類(lèi)似的物質(zhì)存在于HHV-8基因組中，而IL-6作為生長(zhǎng)因子可能在Kaposi肉瘤，原發(fā)性滲出性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，MCD和POEMS綜合征的致病過(guò)程中起作用。
(二)發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制不清，前炎性細(xì)胞因子(proinflammatory cytokines)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的過(guò)度生成在本病的發(fā)病中可能起重要作用，前炎性細(xì)胞因子的過(guò)度生成及其拮抗反應(yīng)的減弱與本病有關(guān)，這些前炎性細(xì)胞因子主要包括IL-1，TNF-α和IL-6，它們?cè)诠δ苌舷嗷ヂ?lián)系，IL-1和TNF-a具有相互刺激作用，它們都可以刺激IL-6的生成，IL-6很少具有直接毒性，它作為重要的輔因子參與致病，IL-1是單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的早期炎性介質(zhì)，作用于幾乎所有的組織，包括免疫，神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，在血循環(huán)中大量釋放時(shí)對(duì)各系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛的影響，IL-1a主要存在于細(xì)胞中，而IL-1β主要分泌到細(xì)胞外液中，Gherardi等發(fā)現(xiàn)，14/15例POEMS綜合征病人血清IL-1β水平增加，10例TNF-α增加，10例IL-6水平增加，血清IL-1β，TNF-α和IL-6水平高于沒(méi)有神經(jīng)病變的多發(fā)性骨髓瘤病人，而IL-2和干擾素γ(IFN-γ)水平正常，轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)水平較低，這些細(xì)胞因子生成的原發(fā)部位和激活原因尚未確定，淋巴結(jié)可能是IL-1β過(guò)度生成部位，但更可能的是反映了單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的系統(tǒng)性激活，同樣，IL-2和TNF-α水平正常提示巨噬細(xì)胞的激活而不是T細(xì)胞的激活。
不過(guò)，細(xì)胞因子生成的激活與漿細(xì)胞克隆或其分泌產(chǎn)物有關(guān)，因?yàn)榘楣铝⑿詽{細(xì)胞瘤的POEMS綜合征病人手術(shù)或局部放療后可以完全緩解，因此有人懷疑單克隆γ球蛋白病或其λ輕鏈觸發(fā)單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生，前炎性細(xì)胞因子，也可能是像多發(fā)性骨髓瘤病人體外骨髓細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，IL-1和TNF-α一樣，腫瘤細(xì)胞本身也可以產(chǎn)生細(xì)胞因子，TGF-β1是抑制性細(xì)胞因子之一，體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TGF-β1生成的抑制與嚴(yán)重的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)有關(guān)，已證實(shí)，TGF-β1具有拮抗前炎性細(xì)胞因子的作用，并作為單核/巨噬細(xì)胞的滅活因子，通過(guò)減少過(guò)氧化氫和一氧化氮的產(chǎn)生以及IL-6和TNF-α的產(chǎn)生起作用，IL-1β，TNF-a和IL-6的過(guò)度生成和TGF-β1水平的降低反映了細(xì)胞因子生成和其拮抗作用的失衡，即TGF-β1不足以緩沖細(xì)胞因子的有害作用。
因?yàn)門(mén)NF-α，IL-1β和IL-6具有重疊的生物學(xué)活性和協(xié)同作用，所以很難將一種癥狀歸因于單一細(xì)胞因子的作用，不過(guò)，研究提示，TNF-α水平長(zhǎng)期升高與炎性脫髓殼神經(jīng)病變，肝脾腫大，內(nèi)分泌失調(diào)(包括低睪酮血癥，促性腺激素反應(yīng)性釋放，腎上腺皮質(zhì)功能減退，甲狀腺功能低下和高泌乳素血癥)，皮膚改變(如多毛，杵狀指)及其他臨床表現(xiàn)(如水腫，伴有體重減輕的脂肪酶抑制，高三酰甘油血癥和腹瀉)相關(guān)，IL-1β水平升高可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起厭食和棕色脂肪組織交感神經(jīng)的激活，導(dǎo)致惡病質(zhì);可以激活阿片促黑激素皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortin)基因，導(dǎo)致皮膚色素沉著，IL-1β的過(guò)度生成還可以解釋多發(fā)性?xún)?nèi)分泌異常(包括糖耐量減低，行為和精神障礙及動(dòng)脈粥樣硬化加速)，IL-6水平升高與漿細(xì)胞增殖和γ球蛋白病，血小板增多，Castlerman病，血管瘤和微血管病性腎小球病變相關(guān)，IL-1β和TNF-α是強(qiáng)烈的破骨細(xì)胞活化因子(osteoclast activating factors)，而TGF-β可以刺激骨生成，但后者與所觀察到的骨硬化并不吻合，不過(guò)，奇怪的是低濃度IL-1在體外可以刺激骨生成，且IL-1可以上調(diào)TGF-β表面受體，因此骨硬化可能是由于局部細(xì)胞因子誘導(dǎo)的骨的復(fù)雜代謝失調(diào)所致。
最近認(rèn)識(shí)到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的過(guò)度生成與本病的發(fā)病有關(guān)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是強(qiáng)力的，多功能的細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)血管生成和微血管通透性增強(qiáng)，所以也稱(chēng)為血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)，它通過(guò)兩種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體直接和選擇性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，本病血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的來(lái)源尚不清楚，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子既可以由腫瘤細(xì)胞分泌，也可以由慢性炎性損害中的漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，骨損害可能是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高的來(lái)源，因?yàn)榫植壳谐头暖熀笱軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子水平下降，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子也可能由腫大的淋巴結(jié)分泌，因?yàn)樵谝唤M由日本報(bào)道的病例中19/30例淋巴結(jié)標(biāo)本存在Castleman病的損害，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高也可能由循環(huán)和骨中漿細(xì)胞增殖所致。
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生理作用可能解釋本病的臟器腫大，水腫，皮膚損害和多發(fā)性神經(jīng)病變等，腫大的臟器通常是肝，脾和淋巴結(jié)，常見(jiàn)血管濾泡性淋巴結(jié)增殖，其特點(diǎn)是有明顯的血管增殖，淋巴竇組織細(xì)胞增生和大片成熟漿細(xì)胞，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞促有絲分裂因子，可以解釋皮膚增厚，1例皮膚增厚病人的病理顯示小動(dòng)脈和毛細(xì)血管壁增厚但又沒(méi)有明顯的壞死性血管炎，提示存在低度閉塞性微血管疾患或血管病變，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可能引起多發(fā)性神經(jīng)病變，但可能不是直接的，因?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)組織并不表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信使RNA和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可能通過(guò)增加微血管通透性影響血-神經(jīng)屏障，導(dǎo)致水腫后神經(jīng)內(nèi)壓增高，血-神經(jīng)屏障通透性增加后，對(duì)神經(jīng)有毒性的血清成分如補(bǔ)體和凝血酶可能引起神經(jīng)損害，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子還可以引起骨密度增加，可以解釋骨硬化改變，骨生成依賴(lài)于血管生成，成骨細(xì)胞和骨組織表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，后者是成骨細(xì)胞分化的重要調(diào)節(jié)劑，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子也可以促進(jìn)系膜增殖和腎小球毛細(xì)血管增厚，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在內(nèi)分泌表現(xiàn)中的作用還不清楚。
IL-1β和IL-6可以刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的聯(lián)合作用被認(rèn)為在本病各種臨床表現(xiàn)的產(chǎn)生中起到了特殊的作用。

預(yù)防

本病無(wú)有效的防護(hù)措施，早發(fā)現(xiàn)早治療是最好的預(yù)防手段。

檢查

1.血清學(xué)檢查血中M蛋白陽(yáng)性可達(dá)75%左右，因數(shù)值較低，常需用免疫電泳法才能檢出。
2.血液半數(shù)病人的T3T4偏低，血沉增快和免疫球蛋白增高也較常見(jiàn)。
3.腰椎穿刺腦脊液壓力輕度增高或正常，蛋白定量常增高，細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p度增高。
4.骨髓穿刺半數(shù)病人可見(jiàn)漿細(xì)胞輕度增多(2%～5%)，合并骨髓瘤者的漿細(xì)胞比例明顯增高(>10%)。
5.神經(jīng)傳導(dǎo)速度四肢運(yùn)動(dòng)，感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均減慢或明顯減慢，雙側(cè)腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度常不能引出。
6.腓腸神經(jīng)活檢可見(jiàn)不同程度的節(jié)段性脫髓鞘和(或)軸索變性。

治療

中醫(yī)認(rèn)為POEMS綜合癥此病因體虛汗出，津液耗傷，筋脈失于濡養(yǎng)所致，中醫(yī)治療宜和營(yíng)解肌、舒緩項(xiàng)強(qiáng)、通經(jīng)活屬。
對(duì)于POEMS綜合征目前西醫(yī)尚無(wú)特殊治療方法。
現(xiàn)主要采用免疫干預(yù)治療、手術(shù)及放射治療。
伴骨髓瘤者可化療、放療或手術(shù)切除漿細(xì)胞瘤方法來(lái)緩解癥狀，但不適合非骨髓瘤患者。
用腎上腺皮質(zhì)激素治療，可使部分癥狀緩解有試用大劑量IgG0.2g*kg-1*d-1靜滴5d，治療2例均有效。
1992年，Enveoldson等報(bào)道1例使用潑尼松、環(huán)磷酰胺無(wú)效的患者改用三苯氧胺(Tamoxfen)后，各種癥狀得到改善。
有報(bào)道，對(duì)某些激素治療無(wú)效者，應(yīng)用血漿置換術(shù)，每次2500～3000ml共5次，多發(fā)性神經(jīng)病和皮膚病變可好轉(zhuǎn)。
血槳交換法療法運(yùn)用范圍比較狹窄，該療法費(fèi)用昂貴，治療效果維持時(shí)間比較短，一般能維持在7~15天左右，故也不是治療本病的有效方法。

護(hù)理

注意補(bǔ)充體內(nèi)所缺少的維生素，保證病人每天有足夠的蛋白質(zhì)攝入體內(nèi)。

并發(fā)癥

幾乎所有病例都合并漿細(xì)胞增生性疾病，最常見(jiàn)為骨硬化性骨髓瘤，其次為髓外漿細(xì)胞瘤，溶骨性多發(fā)性骨髓瘤少見(jiàn)，其次為內(nèi)分泌功能紊亂，心衰和惡病質(zhì)。