骨髓增生性疾病

骨髓增生性疾病(myloproliferative disorders)是某一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地異常增殖所引起的一組疾病統(tǒng)稱(chēng)。臨床見(jiàn)有一種或多種血細(xì)胞質(zhì)和量的異常，脾腫大、出血傾向以及血栓形成。疾病特點(diǎn)①病變發(fā)生在多能干細(xì)胞，但原纖維細(xì)胞的來(lái)源尚未闡明，可能是骨髓干細(xì)胞異常增殖的一種繼發(fā)性反應(yīng);②各癥常伴有一種和兩種其他細(xì)胞的增生。

癥狀

真性紅細(xì)胞增多癥
中老年發(fā)病，男性多見(jiàn)。起病隱匿，偶然查血時(shí)發(fā)現(xiàn)。血液黏滯度增高可致血流緩慢和組織缺氧，表現(xiàn)為頭痛、眩暈、多汗、疲乏、健忘、耳鳴、眼花、視力障礙、肢端麻木與刺痛等癥狀。伴血小板增多時(shí)，可有血栓形成和梗死。常見(jiàn)于四肢、腸系膜、腦及冠狀血管，嚴(yán)重時(shí)癱瘓。嗜堿性粒細(xì)胞增多，其嗜堿顆粒富有組胺，大量釋放刺激胃腺壁細(xì)胞，可致消化性潰瘍;刺激皮膚有明顯瘙癢癥。血管內(nèi)膜損傷、血小板第3因子減少、血塊回縮不良等，可致出血傾向。高尿酸血癥可產(chǎn)生繼發(fā)性痛風(fēng)、腎結(jié)石及腎功能損害。
患者皮膚和黏膜顯著紅紫，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻尖、頸部和四肢末端(指趾及大小魚(yú)際)為甚。眼結(jié)合膜顯著充血?；颊吆笃诳珊喜⒏斡不?，稱(chēng)為Mosse綜合征?；颊叨嘤衅⒋?，可發(fā)生脾梗死，引起脾周?chē)?。約半數(shù)病例有高血壓。Gaisbock綜合征指本癥合并高血壓而脾不大。
原發(fā)性血小板增多癥
起病緩慢，可有疲勞、乏力。以血小板增多，脾大，出血或血栓形成為主要臨床表現(xiàn)。
原發(fā)性骨髓纖維化癥
中位發(fā)病年齡為60歲，起病隱匿，偶然發(fā)現(xiàn)脾大而就診。癥狀包括乏力、體重下降、食欲減退、左上腹疼痛、貧血、巨脾引起的壓迫癥狀以及代謝增高所致的低熱、出汗、心動(dòng)過(guò)速等。少數(shù)有骨骼疼痛和出血。嚴(yán)重貧血和出血為本癥的晚期表現(xiàn)。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石。也有合并肝硬化，因肝及門(mén)靜脈血栓形成，而致門(mén)靜脈高壓癥。

病因

真性紅細(xì)胞增多癥（34%）：本癥是一種以克隆性紅細(xì)胞增多為主的骨髓增生性疾病，90%～95%患者都可發(fā)現(xiàn)JAK2V617F基因突變。
病程分為：①紅細(xì)胞及血紅蛋白增多期：可持續(xù)數(shù)年;②骨髓纖維化期：通常在診斷后5～13年發(fā)生;③貧血期：有巨脾、髓外化生和全血細(xì)胞減少。
原發(fā)性骨髓纖維化癥（20%）：本癥病因不明，巨脾，幼粒幼紅細(xì)胞性貧血，出現(xiàn)淚滴形紅細(xì)胞。骨髓常干抽，活檢證實(shí)骨髓纖維組織增生，在脾、肝、淋巴結(jié)等部位有髓樣化生。
原發(fā)性血小板增多癥（15%）：為造血干細(xì)胞克隆性疾病，約50%～70%患者有JAK2V617F基因突變。也稱(chēng)為出血性血小板增多癥。

預(yù)防

真性紅細(xì)胞增多癥：可生存10～15年以上。出血、血栓形成和栓塞是主要死因。個(gè)別可演變?yōu)榧毙园籽?，大?～3年內(nèi)死亡。
原發(fā)性血小板增多癥：進(jìn)展緩慢，多年保持良性過(guò)程。約10%的患者有可能轉(zhuǎn)化為其他類(lèi)型的骨髓增生性疾病。
原發(fā)性骨髓纖維化癥：肯定診斷后中位生存期為5年。近20%的患者最后演變?yōu)榧毙园籽?。死因多為?yán)重貧血、心力衰竭、出血或反復(fù)感染。

檢查

真性紅細(xì)胞增多癥
(一)血液
紅細(xì)胞容量增加，血漿容量正常。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(6～10)×1012/L，血紅蛋白170～240g/L。由于缺鐵，呈小細(xì)胞低色素性紅細(xì)胞增多。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，可有少數(shù)幼紅細(xì)胞。白細(xì)胞增多，(10～30)×109/L，可見(jiàn)中幼及晚幼粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性顯著增高?？捎醒“逶龆?，(300～1000)×109/L。血液黏滯性約為正常的5～8倍。放射性核素測(cè)定血容量增多。
(二)骨髓
各系造血細(xì)胞都顯著增生，脂肪組織減少。粒紅比例常下降。鐵染色顯示貯存鐵減少。巨核細(xì)胞增生常較明顯。
(三)血液生化
多數(shù)患者血尿酸增加?？捎懈呓M胺血癥和高組胺尿癥。血清維生素B12及維生素B12結(jié)合力增加。血清鐵降低。血液和尿中紅細(xì)胞生成素(EPO)減少。
原發(fā)性血小板增多癥
(一)血液
血小板(1000～3000)×109/L，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶見(jiàn)巨核細(xì)胞碎片。聚集試驗(yàn)中血小板對(duì)膠原、ADP及花生四烯酸誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)下降，對(duì)腎上腺素的反應(yīng)消失是本病的特征之一。白細(xì)胞增多(10～30)×109/L之間，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。如半固體細(xì)胞培養(yǎng)有自發(fā)性CFU-Meg形成，則有利本病的診斷。
(二)骨髓象
各系明顯增生，以巨核細(xì)胞和血小板增生為主。
原發(fā)性骨髓纖維化癥
(一)血液
正常細(xì)胞貧血，外周血有少量幼紅細(xì)胞。成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，常發(fā)現(xiàn)淚滴形紅細(xì)胞，有輔助診斷價(jià)值。白細(xì)胞數(shù)增多或正常，可見(jiàn)中幼及晚幼粒細(xì)胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。血尿酸增高，無(wú)Ph染色體。晚期白細(xì)胞和血小板減少。
(二)骨髓
穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核細(xì)胞增生，特別是粒系和巨核細(xì)胞，但后期顯示再生低下。骨髓活檢顯示非均一的膠原纖維增生。
(三)脾穿刺
表現(xiàn)類(lèi)似骨髓穿刺涂片，尤以巨核細(xì)胞增多最為明顯。
(四)肝穿刺
有髓外造血象，肝竇中有巨核細(xì)胞及幼稚細(xì)胞增生。
(五)X線(xiàn)檢查
部分患者盆骨、脊柱、長(zhǎng)骨近端有骨質(zhì)硬化征象，骨質(zhì)密度增高，小梁變粗和模糊，并有不規(guī)則骨質(zhì)疏松透亮區(qū)。

治療

真性紅細(xì)胞增多癥
(一)靜脈放血
每隔2～3天放血200～400ml，直至紅細(xì)胞數(shù)在6.0×1012/L以下，血細(xì)胞比容在0.50以下。較年輕的患者可僅采用放血治療。
應(yīng)注意：①放血后紅細(xì)胞及血小板可能會(huì)反跳性增高;②反復(fù)放血可加重缺鐵;③老年及有心血管病者，放血后有誘發(fā)血栓形成的可能。
使用血細(xì)胞分離機(jī)單采大量紅細(xì)胞時(shí)，應(yīng)以同樣速率補(bǔ)充與單采紅細(xì)胞等容積的同型血漿或代血漿，以保持血容量并降低血黏滯度，避免放血后血栓形成的危險(xiǎn)。放血治療后需用藥物才能維持紅細(xì)胞在接近正常的水平。
(二)化學(xué)治療
羥基脲是一種核糖核酸還原酶抑制劑，每日劑量為10～20mg/kg，維持白細(xì)胞(3.5～5)×109/L，可長(zhǎng)期間歇應(yīng)用，以保持紅細(xì)胞在正常水平。 環(huán)磷酰胺、白消安、美法侖及苯丁酸氮芥等不宜長(zhǎng)期使用。
(三)α-干擾素
抑制細(xì)胞增殖，300萬(wàn)U/m2，每周3次，皮下注射。 放射性核素磷(32P)會(huì)引起繼發(fā)性白血病，現(xiàn)基本不用。
原發(fā)性血小板增多癥
(一)血小板單采術(shù)(plateletpheresis) 可迅速減少血小板量，常用于妊娠、手術(shù)前準(zhǔn)備以及骨髓抑制藥不能奏效時(shí)。每次循環(huán)血量約為患者的1.5倍血容量，連續(xù)3天，每天一次。
(二)骨髓抑制藥 年輕無(wú)血栓及出血者，不一定需用骨髓抑制藥。血小板大于1000×109/L，有反復(fù)血栓及出血的老年患者應(yīng)積極治療。羥基脲每日15mg/kg，可長(zhǎng)期間歇用藥。白消安、32P效果佳，但有引起繼發(fā)性白血病的危險(xiǎn)，現(xiàn)已少用。
(三)α-干擾素
抑制細(xì)胞增殖，300萬(wàn)U/m2，每周3次，皮下注射。
放射性核素磷(32P)會(huì)引起繼發(fā)性白血病，現(xiàn)基本不用。
(四)抗凝治療
阿司匹林等有對(duì)抗血小板自發(fā)凝集的作用。
原發(fā)性骨髓纖維化癥
1.小劑量反應(yīng)停和激素治療：
反應(yīng)停50mg/d，潑尼松30mg/d，連用3個(gè)月，約60%的患者有脾縮小，血小板增加，白細(xì)胞減少的療效。
2.糾正貧血：嚴(yán)重貧血可輸紅細(xì)胞。司坦唑醇等可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，紅細(xì)胞生成素也有一定療效。
3.羥基脲和活性維生素D3(骨化三醇，calcitriol) ：當(dāng)白細(xì)胞和血小板明顯增多、有顯著脾大而骨髓造血障礙不很明顯時(shí)，可用小劑量羥基脲口服?；钚跃S生素D3，(骨化三醇，calcitriol)被認(rèn)為有抑制巨核細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)髓細(xì)胞向單核巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用。每日0.5～1.0μg口服，個(gè)別病例有效。
4.脾切除 指征：①脾大引起壓迫和(或)脾梗死疼痛難以忍受;②無(wú)法控制的溶血;③并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血。但是，脾切除后可使肝迅速增大，肝功能衰竭或血小板增多，有形成血栓的可能，因而應(yīng)慎重考慮。
5.異體造血干細(xì)胞移植：可根治本病，但相關(guān)失敗率高。

護(hù)理

1、飲食要合理，增加蛋白質(zhì)、維生素等的攝入，多吃蔬菜、水果等。
2、適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行一些鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)。

并發(fā)癥

1.合并骨髓纖維化
近50%的MDS患者骨髓中有輕～中度網(wǎng)狀纖維增多，其中：10%～15%的患者有明顯纖維化。與原發(fā)性骨髓纖維化癥不同的是，MDS合并骨髓纖維化者外周血常全血細(xì)胞減少，異形和破碎紅細(xì)胞較少見(jiàn);骨髓常示明顯三系發(fā)育異常，膠原纖維形成十分少見(jiàn)。而且常無(wú)肝脾腫大。MDS合并骨髓纖維化可見(jiàn)于各個(gè)亞型，有作者認(rèn)為是提示不良預(yù)后的因素之一。另有一種罕見(jiàn)的情況，稱(chēng)為急性骨髓增生異常伴有骨髓纖維化(acutemyelodysplasia with myelofibrosis，AMMF)?；颊呒毙云鸩?，有貧血、出血、感染等癥狀和體征，無(wú)肝脾腫大。外周血中全血細(xì)胞減少，成熟紅細(xì)胞形態(tài)改變較輕，僅有少數(shù)破碎紅細(xì)胞，偶可見(jiàn)到原始細(xì)胞、不成熟粒細(xì)胞或有核紅細(xì)胞。骨髓組織切片造血組織面積增大，三系造血細(xì)胞發(fā)育異常，明顯纖維化。巨核細(xì)胞增多而且形態(tài)異常十分突出。原始細(xì)胞中度增多，但不形成大的片、簇。少數(shù)情況下有局灶性粗膠原纖維沉積和局灶性成骨活動(dòng)增加。患者病情兇險(xiǎn)，常于數(shù)月內(nèi)死于骨髓衰竭或轉(zhuǎn)化為白血病。
2.合并骨髓增生低下
約10%～15%的MDS患者在診斷時(shí)骨髓涂片示有核細(xì)胞明顯減少，骨髓組織切片中造血組織面積縮小(60歲以下患者造血組織面積<30%，60歲以上患者<20%)。有一些作者將這種情況稱(chēng)為增生低下型MDS (hypoplastic或hypocellular MDS)，并認(rèn)為是MDS的一個(gè)特殊亞型。事實(shí)上這種情況很難與再生障礙性貧血鑒別。
以下各種發(fā)現(xiàn)有助于成立MDS合并骨髓增生低下的診斷：①血片中能見(jiàn)到發(fā)育異常的中性粒細(xì)胞或Ⅰ、Ⅱ型原始細(xì)胞;②骨髓涂片中能見(jiàn)到發(fā)育異常的粒、紅系細(xì)胞，能見(jiàn)到Ⅰ、Ⅱ型原始細(xì)胞，特別是小巨核細(xì)胞;③骨髓切片中能見(jiàn)到小巨核細(xì)胞，早期粒系細(xì)胞相對(duì)多見(jiàn)或ALIP，網(wǎng)狀纖維增多;④骨髓細(xì)胞有MDS常見(jiàn)的克隆性染色體異常;⑤能證明單克隆造血。
有作者認(rèn)為MDS合并骨髓增生低下與重型再生障礙性貧血兩者都是免疫性骨髓抑制的結(jié)果，只是程度有所不同。都可采用免疫抑制治療。
3.并發(fā)免疫性疾病
近年來(lái)關(guān)于MDS并發(fā)免疫性疾病的報(bào)道日漸增多。免疫性疾病可發(fā)生于MDS診斷之前、之后或同時(shí)。Enright等分析221例MDS患者，并發(fā)免疫性疾病者30例，占13.6%。另有10例臨床無(wú)免疫性疾病表現(xiàn)，但有免疫性疾病的血清學(xué)異常。已報(bào)道并發(fā)于MDS的免疫性疾病有皮膚性或系統(tǒng)性血管炎、風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞性皮炎(AFND，或稱(chēng)Sweet”s綜合征)、壞死性脂膜炎、橋本甲狀腺炎、干燥綜合征(舍格倫綜合征)、風(fēng)濕性多肌痛，等等。免疫性疾病可并發(fā)于MDS各個(gè)亞型，但較多并發(fā)于有克隆性和復(fù)雜染色體異常者。MDS并發(fā)某些免疫性疾病(如Sweet”s綜合征)時(shí)，病情常迅速惡化或在短期內(nèi)轉(zhuǎn)白。免疫抑制治療對(duì)部分患者可控制病情，改善血液學(xué)異常。
4.最常見(jiàn)的并發(fā)癥為感染、發(fā)熱
主要是肺部感染、貧血、嚴(yán)重者可并發(fā)貧血性心臟病。出血主要見(jiàn)于皮膚、黏膜及內(nèi)臟出血、關(guān)節(jié)疼痛等。急性白血病 MDS中RA,RAS型演變?yōu)榧毙运杓?xì)胞白血病的發(fā)生率約為13%，此組病例生存期達(dá)50個(gè)月;MDS中RAEB與CMML組中則有35%～40%演變?yōu)榧毙运杓?xì)胞白血病，中位生存期僅14～16個(gè)月，RAEB-T演變位急性白血病，中位生存期為三個(gè)月。約20%的MDS患者有出血表現(xiàn)，常見(jiàn)于皮膚，呼吸道，消化道等，也有顱內(nèi)出血者。