原發(fā)性血小板增多癥

原發(fā)性血小板增多癥(primary throbocythemia)是骨髓增生性疾病，其特征為出血傾向及血栓形成，是指外周血液中血小板數(shù)量超過正常血小板計數(shù)的上限400×109/L，功能也不正常，骨髓巨核細胞過度增殖。由于本病常有反復(fù)出血，故也名為出血性血小板增多癥，發(fā)病率不高，多見40歲以上者，主要病理生理特點有：克隆性，反應(yīng)性或繼發(fā)性，家族性或遺傳性，治療仍有待解決。

癥狀

起病緩慢、臨床表現(xiàn)輕重不一，約20%的患者，尤其年輕人起病時無癥狀，偶因驗血或發(fā)現(xiàn)脾腫大而確診。輕者僅有頭昏、乏力；重者可有出血及血栓形成。出血常為自發(fā)性，可反復(fù)發(fā)作，約見于2/3的病倒，以胃腸道出血常見，也可有鼻衄、齒齦出血、血尿、皮膚粘膜瘀斑，但紫癜少見。血栓發(fā)生率較出血少。國內(nèi)統(tǒng)計30%有動脈或靜脈血栓形成。肢體血管栓塞后，可表現(xiàn)肢體麻木、疼痛，甚至壞疽，也有表現(xiàn)紅斑性肢痛病。脾及腸系膜血管栓塞可致腹痛、嘔吐。肺、腦、腎栓塞引起相應(yīng)臨床癥狀。脾腫大占80%，一般為輕到中度。少數(shù)病人有肝腫大。

病因

(一)發(fā)病原因
血小板增多
原發(fā)性血小板增多癥是由單個異常多能干細胞克隆性增殖引起的疾病，致病巨核細胞數(shù),平均巨核細胞數(shù)容量增多,血小板生或可達正常速率的15倍。
干細胞的疾病
經(jīng)G6PD同工酶檢查證實本病也為多能干細胞的克隆性疾病，導(dǎo)致骨髓巨核細胞持續(xù)明顯增殖，血小板生成增多，加上脾和肝儲存血小板的釋放，但血小板壽命大多正常。
血小板功能缺陷
粘附及聚集功能減退，血小板第三因子降低，5-羥色胺減少以及釋放功能異常，部分病人尚有凝血機制不正常，毛細血管脆性增加，因血小板過多，活化的血小板產(chǎn)生血栓素，易引起血小板的聚集和釋放反應(yīng)，可微血管內(nèi)形成血栓，晚期可有脾臟和其他臟器的髓外造血。
(二)發(fā)病機制
克隆本質(zhì)的建立是因為在一個此病女性病例的紅細胞系中發(fā)現(xiàn)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的一個同工酶，表現(xiàn)為G-6-PD兩種類型“A”和“B”的雜合子，在另一個患者的紅系和粒系祖細胞中也發(fā)現(xiàn)了同樣的異常，本病主要表型表達在巨核-血小板系的原因不明，可能與異?？寺藓?血小板系的調(diào)節(jié)因子存在優(yōu)勢反應(yīng)有關(guān)，也可能突變發(fā)生在分化主要傾向于巨核-血小板系的多能干細胞，組織學(xué)檢查和巨核細胞體外培養(yǎng)表明，本病骨髓中巨核細胞祖細胞的異常擴增，患者骨髓和血液體外培養(yǎng)巨核細胞克隆形成單位(CFU-MEG)比正常人或繼發(fā)性血小板增多癥 對照明顯增多，可伴有CFU-MEG克隆大小的異常和核的核內(nèi)復(fù)制，在無外源生長因子加入時也常有CFU-MEG的生長，少數(shù)病例也伴有粒-單核細胞集落形成單位和紅細胞集落形成單位的增多。
當(dāng)巨核細胞數(shù)，平均巨核細胞容量均增高，血小板生成可達正常速率的15倍，血小板壽命通常正常，少數(shù)病例縮短可能系脾破壞血小板所致，血小板大量增多導(dǎo)致出血和血栓形成 的機制并不肯定，一般認為血小板功能的異常是出血的主要原因，部分患者凝血因子減少可能為原因之一，血小板數(shù)量的顯著增多導(dǎo)致高聚集性血栓形成，血小板內(nèi)在缺陷表現(xiàn)為血小板內(nèi)5-羥色胺降低，血小板黏附功能降低，ADP和腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集功能降低等，本病巨核細胞增殖不僅在骨髓內(nèi)，而且可累及骨髓外組織，肝，脾等組織內(nèi)可出現(xiàn)巨核細胞系為主的增生灶，由于惡性程度較低，增長速度較慢，肝，脾常呈中等度腫大，至今未發(fā)現(xiàn)與此病有關(guān)的外部致病因素。

預(yù)防

病人需經(jīng)常就診，監(jiān)測外周血象變化，及時調(diào)整用藥，并了解疾病演變過程，注意自我保護，防止外傷出血，服用小劑量腸溶阿司匹林，可降低血小板及血小板的聚集。

檢查

(一)血象
血小板計數(shù)多在100萬～300萬/mm3，最高達2000萬/mm3，血片中血小板聚集成堆，大小不一，有巨大畸形變，偶也見到巨核細胞碎片及裸核，白細胞數(shù)可正?；蛟龈撸嘣?萬～3萬/mm3，一般不超過5萬/mm3，分類以中性分葉核粒細胞為主，偶見幼粒細胞，30%的患者紅細胞數(shù)正?；蜉p度增多，形態(tài)大小不一，呈多染性，也可出現(xiàn)豪-膠小體及嗜堿性點彩，少數(shù)病人有反復(fù)出血而導(dǎo)致低色素性貧血，可有輕度貧血，血紅蛋白很少低于100g/L，有些患者血紅蛋白可以升高，但紅細胞容量正常，中性粒細胞堿性磷酸酶積分一般正常，偶有降低或增加。
(二)骨髓象
有核細胞尤其是巨核細胞顯著增生，原及幼巨核細胞增多，血小板聚集成堆，中性粒細胞的堿性磷酸活性增加，增生活躍或明顯活躍，巨核細胞系明顯增多，原始和幼稚巨核細胞均增加，以后者為著，巨核細胞可成叢出現(xiàn)，血小板常大量聚集成堆，大多數(shù)患者無細胞遺傳學(xué)的異常，有些病例出現(xiàn)異常染色體，若出現(xiàn)Ph染色體或bcr/abl融合基因則為慢性粒細胞白血病，這些已報道的病例雖然不具有慢性粒細胞白血病白細胞顯著增多和其他特點，但病程的發(fā)展更傾向于慢性粒細胞白血病，大多數(shù)病例死于加速期或急性變。
(三)出凝血試驗
出血時間延長，凝血酶原則消耗時間縮短，血塊退縮不良，凝血酶原時間延長，凝血活酶生成障礙，血小板粘附功能及腎上腺素和ADP誘導(dǎo)的聚集功能均降低，但對膠原聚集反應(yīng)一般正常。
(四)血小板壽命
一般正常，有時輕度縮短，血小板功能可能降低，尤其腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集更明顯，也可以出現(xiàn)血小板聚集功能增強而發(fā)生自發(fā)性聚集。
(五)其他
出血時間可以正?；蜉p度延長，凝血檢查常正常，有些病例血漿von Willebrand因子水平降低或亞單位結(jié)構(gòu)異常，其他血小板缺陷有致密體數(shù)減少和其內(nèi)容物ADP，ATP和5-羥色胺的降低(獲得性貯存池病)，α-腎上腺素能受體降低，膜凝血活性受損，環(huán)氧化酶活性降低，膜糖蛋白異常，F(xiàn)c受體增強，前列腺素D2受體降低等均有報道，但這些缺陷并沒有被證明與止血并發(fā)癥間的聯(lián)系，染色體檢查有21號長臂缺失(21q-)，也有報告21號染色體長臂大小不一的變異。
血尿酸和維生素B12常增高，部分患者出現(xiàn)假高鉀血癥與大量血小板破壞釋放鉀有關(guān)。
根據(jù)病情，臨床表現(xiàn)，癥狀，選擇做心電圖，B超，X線，CT，MRI，生化，肝，腎功能檢查。

治療

(一)治療
對無癥狀的原發(fā)性血小板增多癥是否采用降低血小板計數(shù)的治療仍有爭論。一般而言，很少有證據(jù)表明長期降血小板治療能改善無癥狀患者的預(yù)后。與預(yù)防性降血小板治療無癥狀患者以防止止血并發(fā)癥發(fā)生存在爭論的情況相反，對有出血或血栓形成的患者降低血小板可以改善癥狀已有共識?；颊哂兄?、趾微血管缺血或腦血管缺血癥狀時，應(yīng)積極進行降血小板治療。目標為降低巨核細胞增殖和血小板的生成。
治療目的要求血小板減少至正常或接近正常，以預(yù)防血栓及出血的發(fā)生。
1.骨髓抑制性藥物：白消安為常用有效的藥物，宜用小劑量，開始4～6mg/d。如要求血小板快速下降可選用羥基脲2～4g/d，3～4天后減至1g/d。環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥，馬法蘭等都有效。當(dāng)血小板數(shù)下降或癥狀緩解后即可停藥。如有復(fù)發(fā)可再用藥。
2.放射核素磷(32P)：口服或靜脈注射，首次劑量0.08～0.11MBq，如有必要三月后再給藥一次。一般不主張應(yīng)用，因為誘發(fā)白血病的可能。
3.血小板分離術(shù)：迅速減少血小板數(shù)量，改善癥狀。常用于胃腸道出血、妊娠及分娩、選擇性手術(shù)前。
4.干擾素：最近有人提出用α干擾素治療原發(fā)性血小板增多癥?？蓪藓思毎梢种萍把“迳嫫诳s短。劑量為3～5mu/d。
5.其他：應(yīng)用雙嘧達莫、阿司匹林、消炎痛可防止血小板聚集。有血栓形成者用肝素或雙香豆素類抗凝藥。切脾是禁忌的。
(二)預(yù)后
主要死亡原因為重要器官的嚴重出血和血栓形成。一些病例可轉(zhuǎn)化為慢性粒細胞白血病、骨髓纖維化或真性紅細胞增多癥，并可轉(zhuǎn)為急性白血病。32P或烷化劑等化療藥物治療可能增加向白血病轉(zhuǎn)化。原發(fā)性血小板增多癥病人的生存曲線與年齡相同的正常人群相似，一般病人預(yù)后良好。

護理

在尋問醫(yī)生的同時吃一些可以增加血小板的食物，這樣也有利于身體的康復(fù)。

并發(fā)癥

約30%患者并發(fā)動脈或靜脈血栓形成，常累及肢體靜脈，亦可發(fā)生在肝，脾，腎，腸系膜及門靜脈等，心，腦，腎等器官栓塞者可有相應(yīng)臨床癥狀，20%無癥狀性脾梗塞，導(dǎo)致脾臟萎縮。