真性紅細(xì)胞增多癥

真性紅細(xì)胞增多癥(簡(jiǎn)稱(chēng)真紅)是一種克隆性以紅細(xì)胞增多為主伴有白細(xì)胞，血小板增多的慢性骨髓增生性疾病，總血容量絕對(duì)增多，血液粘稠，臨床表現(xiàn)皮膚紅紫、頭昏、頭暈，頭痛，高血壓，肝脾腫大，嚴(yán)重患者可出現(xiàn)血管、神經(jīng)并發(fā)癥出血、梗塞等。

癥狀

本病起病隱匿，常有數(shù)月至數(shù)年的無(wú)癥狀期，常在血常規(guī)檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，有的病例在出現(xiàn)血栓形成和出血癥狀后才明確診斷，很多癥狀和體征與血容量和血液黏滯度增高有關(guān)，最早出現(xiàn)的癥狀常為血液循環(huán)障礙和神經(jīng)系統(tǒng)方面的有關(guān)癥狀，主要臨床表現(xiàn)有以下幾個(gè)方面。
1.皮膚改變
有特征性，表現(xiàn)為皮膚變紅，特別是顏面，頸部和肢端部位，黏膜充血，呈淡藍(lán)色，Osler描述其癥狀為“夏日如玫瑰紅，冬日如靛青藍(lán)”，常見(jiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張，齒齦出血和鼻衄，也見(jiàn)皮膚發(fā)紺，紫癜，瘀點(diǎn)，含鐵血黃素沉積，酒渣和匙形甲，50%患者患有水源性瘙癢，可由沐浴或淋浴促發(fā)引起瘙癢，灼熱或刺癢感，通常持續(xù)30～60min，與水溫?zé)o關(guān)，也可發(fā)生與水無(wú)關(guān)的瘙癢，血中和皮膚中組胺增高。
2.神經(jīng)系統(tǒng)
頭痛最為常見(jiàn)，50%病人均有此表現(xiàn)，可伴頭昏，眩暈和耳鳴，疲乏，健忘，肢體麻木，多汗等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)盲點(diǎn)，復(fù)視和視力模糊等視覺(jué)異常，也可有心絞痛和間歇性跛行，少數(shù)患者以腦血管意外為首發(fā)表現(xiàn)就診，該組癥狀主要是因紅細(xì)胞數(shù)增加，全血容量增多和血黏度增高而導(dǎo)致的血管擴(kuò)張，血流緩慢淤滯和組織缺氧引起的。
3.出血
發(fā)生率<10%，主要是由于血管充血，血管內(nèi)膜損傷，血小板第3因子減少等，血小板功能紊亂及凝血機(jī)制異常導(dǎo)致出血傾向，常見(jiàn)為鼻出血，牙齦出血和皮膚黏膜上的淤點(diǎn)和淤斑，也可表現(xiàn)消化道出血，拔牙后出血，月經(jīng)量多等。
4.組胺增高的表現(xiàn)
本癥伴顆粒細(xì)胞增加，嗜堿粒細(xì)胞也增多，后者富含組胺，組胺釋放增加可致消化性潰瘍，故本病患者消化性潰瘍發(fā)生率為10%～16%，較正常人高4～5倍，潰瘍所致的上消化道大出血多見(jiàn)，可威脅生命，皮膚瘙癢也常見(jiàn)，40%發(fā)生在熱水浴之后，10%可伴蕁麻疹。
5.其他
本病因骨髓細(xì)胞過(guò)度增殖，使核酸代謝過(guò)高，血液尿酸濃度升高，少數(shù)病人可發(fā)生尿酸腎病，表現(xiàn)為尿結(jié)石和腎絞痛或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀，有些病人可發(fā)生膽結(jié)石，阻塞性黃疸和膽絞痛，最常見(jiàn)的體征是多血引起的面部，鼻，耳，唇，手掌和結(jié)膜充血，呈絳紅色，如酒醉狀，視網(wǎng)膜和口腔黏膜也顯示充血，約70%以上患者動(dòng)脈血壓升高，約75%以上的患者可有脾臟腫大，通常為中，重度腫大，與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥有一定的鑒別診斷意義，約40%患者可能有肝大，隨疾病的發(fā)展，腫大逐漸明顯。

病因

發(fā)病原因
“內(nèi)生性”紅細(xì)胞克隆的形成：骨髓體外進(jìn)行干細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，正常骨髓細(xì)胞形成晚期紅系祖細(xì)胞集落(CFU-E)需要在培養(yǎng)基中加EPO，而PV患者的骨髓細(xì)胞不加入EPO即能生長(zhǎng)，提示本病患者這種不依賴(lài)EPO生成的紅細(xì)胞克隆具有“腫瘤”性質(zhì)，如果PV患者的骨髓培養(yǎng)也另外加入EPO，則在形成的CFU-E中，既有PV的細(xì)胞，又有正常紅細(xì)胞，說(shuō)明PV患者體內(nèi)除PV細(xì)胞克隆外，尚殘留正常干細(xì)胞，但其增殖受到PV克隆的抑制，目前認(rèn)為PV的異?？寺∈菑膯我患?xì)胞起源，持續(xù)增生，具有優(yōu)勢(shì)抑制正?？寺?，同時(shí)具有細(xì)胞遺傳學(xué)不穩(wěn)定性，臨床上可發(fā)現(xiàn)PV轉(zhuǎn)化為急性白血病的病例。
紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO敏感性增強(qiáng)：PV患者及正常人的骨髓細(xì)胞做干細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，加入相同濃度EPO，PV患者早期紅系祖細(xì)胞集落(BFU-E)和CFU-E數(shù)均比正常人顯著增多，亦比患者不加EPO時(shí)生長(zhǎng)CFU-E明顯增多，當(dāng)培養(yǎng)中加入EPO抗體后，PV患者CFU-E生成數(shù)即減少，上述結(jié)果提示PV患者紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性增強(qiáng)，這也是導(dǎo)致紅細(xì)胞增多的原因之一。
多能干細(xì)胞水平增殖異常：正常紅細(xì)胞含A型和B型2種葡萄糖6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的同工酶，而PV患者的紅，粒細(xì)胞和血小板僅含A型一種，而成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中仍含A，B二型G-6-PD同工酶，說(shuō)明本病是起源于同一多能干細(xì)胞水平的單一克隆性疾病。
細(xì)胞凋亡的異常：有研究發(fā)現(xiàn)PV患者有核紅細(xì)胞生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于正常人，PV集落對(duì)IL-3，SCF都高度敏感，而這些因子均能延緩紅系祖細(xì)胞發(fā)生凋亡，細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)PV患者和正常對(duì)照在缺乏細(xì)胞因子的培養(yǎng)條件下均發(fā)生細(xì)胞凋亡，但PV患者的細(xì)胞凋亡少于正常對(duì)照，這種差異可能與PV患者bcl-2高表達(dá)有關(guān)。
其他：另有實(shí)驗(yàn)提示PV患者血清中可能有一種糖蛋白，能刺激紅細(xì)胞生成，對(duì)粒細(xì)胞和血小板也有刺激作用，稱(chēng)為骨髓刺激因子，此因子的抗原性與：EPO不同，但需要少量EPO參與才能起作用，其性質(zhì)有待進(jìn)一步研究。

預(yù)防

本病屬于骨髓增殖性疾病，目前尚未有明確的預(yù)防措施。

檢查

外周血主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，紅細(xì)胞壓積，紅細(xì)胞容量和血紅蛋白增高，紅細(xì)胞壓積男性>60%，女性>55%的患者常為紅細(xì)胞容量絕對(duì)值增高，因此，這些患者可以不做紅細(xì)胞容量檢查，約50%的患者同時(shí)有白細(xì)胞和血小板增高，早期患者紅細(xì)胞常表現(xiàn)為缺鐵的形態(tài)特征，為小細(xì)胞低色素，晚期常為骨髓纖維化特征，可有9-著的大，小不均和淚滴狀紅細(xì)胞，晚期患者可見(jiàn)中，晚幼粒細(xì)胞，約2/3的患者可出現(xiàn)嗜堿粒細(xì)胞增高，外周血涂片中?？梢?jiàn)巨大血小板，骨髓檢查常為三系高度增生，可有網(wǎng)狀纖維增生，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶水平約70%的患者增高，40%的患者血清Vit B12濃度增高，70%的患者血清Vit B12結(jié)合蛋白增高，大部分患者尿酸 和組胺水平增高，動(dòng)脈PO常較正常人低，全血粘度常增高，血清EPO水平減低或?yàn)檎５椭担琍T，aPT和纖維蛋白原正常.血小板計(jì)數(shù)>1000X109/L的患者可出現(xiàn)類(lèi)似II型VWD的獲得性VWD，表現(xiàn)為出血時(shí)間延長(zhǎng)，ⅧC：VWF正常，瑞斯托霉素輔助因子活性減低，大的VWF多聚體數(shù)減低或缺如，部分患者有抗凝血酶Ⅲ，蛋白C和蛋白S缺乏。
1.紅細(xì)胞
(1)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白增高：多次檢驗(yàn)紅細(xì)胞均>6.5×1012/L(男性)或>6.0×1012/L(女性);血紅蛋白>180g/L(男性)或>170g/L(女性)。
(2)血細(xì)胞比容增高：男性≥54%，女性≥50%，患者常在55%～80%。
(3)用51Cr標(biāo)記法測(cè)定血細(xì)胞容量大于正常值：男性>36ml/kg，女性>32ml/kg。
(4)紅細(xì)胞形態(tài)改變：紅細(xì)胞形態(tài)隨疾病發(fā)展而變化，早期紅細(xì)胞形態(tài)大多正?；蜉p度大小不均，當(dāng)疾病發(fā)展出現(xiàn)脾臟高度腫大伴活躍髓外造血時(shí)，外周血出現(xiàn)有核紅細(xì)胞，紅細(xì)胞大小，形態(tài)不等，可見(jiàn)橢圓，淚滴樣紅細(xì)胞和嗜堿點(diǎn)彩樣紅細(xì)胞。
(5)紅細(xì)胞壽命：隨疾病進(jìn)度而不同，病初正?；蜉p度縮短，晚期由于脾臟的髓外造血及單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能增強(qiáng)，紅細(xì)胞壽命可縮短。
2.粒細(xì)胞：約2/3患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈中度增高，多在(12～25)×109/L，常有核左移，65%左右病人嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值增高，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分大多增高，而繼發(fā)性紅細(xì)胞增多患者積分一般均正常。
3.血小板及凝血功能：血小板計(jì)數(shù)大多高于正常，大多在(400～800)×109/L，可見(jiàn)體積增大，畸形血小板和巨核細(xì)胞碎片，血小板壽命輕度縮短，其黏附，聚集及釋放功能均減低，而出血時(shí)間，凝血酶原時(shí)間，部分凝血活酶時(shí)間及纖維蛋白原含量一般正常。
4.血容量及血液黏滯度：血漿容量一般正常或稍減，總血容量增多及紅細(xì)胞容量增多，血液粘滯度增高，可達(dá)正常人的5～8倍。
5.骨髓象
(1)涂片幾乎均顯示細(xì)胞高度增生，脂肪顆粒減少，紅，粒，巨核三系均增生，以紅系最為顯著，巨核細(xì)胞不僅數(shù)量增多而且形態(tài)增大。
(2)鐵染色顯示細(xì)胞內(nèi)外鐵降低甚至消失，推測(cè)與慢性隱匿出血或鐵利用增加，貯存鐵減少有關(guān)。
(3)疾病晚期，可由于合并骨髓纖維細(xì)胞增生而呈“干抽”現(xiàn)象，骨髓活檢比涂片檢查更有助于判斷骨髓纖維化的并發(fā)癥，用網(wǎng)狀纖維染色法，可以證實(shí)10%～20%的患者有纖維組織增加。
6.染色體檢查：未治患者染色體異常為18%～26%，最多見(jiàn)的是非整倍體，假二倍體和多倍體，染色體異常大多是+8，+9及20q-，隨病程延長(zhǎng)，染色體異常發(fā)生率會(huì)逐漸升高，病期超過(guò)10年病人，染色體有異常者可達(dá)87%，PV初次診斷時(shí)，已發(fā)現(xiàn)有異常染色體克隆的患者生存時(shí)間比當(dāng)時(shí)染色體正常者短。
7.紅系祖細(xì)胞培養(yǎng)：PV患者的紅系祖細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基上可不加EPO而形成CFU-E，即內(nèi)源性CFU-E，如有PV患者紅系祖細(xì)胞的特點(diǎn)，可作為早期非典型病例的確診依據(jù)。
8.紅細(xì)胞生長(zhǎng)素測(cè)定：應(yīng)用放射免疫法測(cè)定患者血漿和尿中紅細(xì)胞生成素 減少或缺如，與大多數(shù)繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥有明顯不同。
9.其他：絕大多數(shù)PV患者動(dòng)脈血氧飽和度 在正常范圍 動(dòng)脈血氧飽和度>92%，有助于除外心肺疾患引起的繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥，血漿維生素B1 2結(jié)合力及維生素B12 均增高 以前者更明顯，此與白細(xì)胞及幼稚粒細(xì)胞釋放的Ⅰ及Ⅲ型運(yùn)鈷胺素較多有關(guān)，這兩種蛋白均能結(jié)合維生素B12，上述兩者測(cè)定有助于將本病與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥相鑒別，并可作為療效和疾病活動(dòng)指標(biāo)，40%患者診斷時(shí)有高尿酸血癥和高尿酸尿，60%未經(jīng)治療患者血尿中組胺升高，與血中嗜堿粒細(xì)胞增多有關(guān)。
10.骨髓活檢：表現(xiàn)為骨髓纖維化。
11.B超：示肝脾腫大，腎結(jié)石，膽結(jié)石。 12.其他：根據(jù)病情選擇心電圖，胃腸鏡 ，X線，CT，MRI等檢查。

治療

治療原則
治療目的是盡快使血容量及紅細(xì)胞容量接近正常，抑制骨髓造血功能，從而緩解病情，減少并發(fā)癥。
1、靜脈放血
可在較短時(shí)間內(nèi)使血容量降至正常，癥狀減輕，減少出血及血栓形成機(jī)會(huì)。每隔2～3d放血200～400ml，直至紅細(xì)胞數(shù)在6.0×1012/L以下，紅細(xì)胞壓積在50%以下。放血一次可維持療效1個(gè)月以上。本法簡(jiǎn)便，可先采用。較年輕患者，如無(wú)血栓并發(fā)癥，可單獨(dú)放血治療。但放血后有引起紅細(xì)胞及血小板反跳性增高的可能，反復(fù)放血又有加重缺鐵傾向，宜加注意。對(duì)老年及有心血管疾患者，放血要謹(jǐn)慎，一次不宜超過(guò)200～300ml，間隔期可稍延長(zhǎng)。血細(xì)胞分離可單采大量紅細(xì)胞，但應(yīng)補(bǔ)充與單采等容積的同型血漿，放血時(shí)應(yīng)同時(shí)靜脈補(bǔ)液，以稀釋血液。
2、化療
(1).羥基脲：系一種核糖核酸還原酶，對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥有良好抑制作用，且無(wú)致白血病副反應(yīng)，每日劑量為15～20mg/kg。如白細(xì)胞維持在3.5～5×109/L，可長(zhǎng)期間歇應(yīng)用羥基脲。
(2).烷化劑有效率80%～85%。環(huán)磷酰胺及左旋苯胺酸氮芥(馬法侖)作用較快，緩解期則以白消安及苯丁酸氮芥為長(zhǎng)，療效可持續(xù)半年左右。苯丁酸氮芥副作用較少，不易引起血小板減少，為其優(yōu)點(diǎn)。烷化劑也有引起白血病但較放射性核素為少。烷化劑的用量和方法：開(kāi)始劑量環(huán)磷酰胺為100～150mg/d，白消安，馬法侖及苯丁酸氮芥為4～6mg/d，緩解后停用4周后可給維持劑量，環(huán)磷酰胺為每日mg，白消安等為每日或隔日2mg。
(3).三尖杉酯堿：國(guó)內(nèi)報(bào)告應(yīng)用本品2～4mg，加于10%葡萄糖液中靜脈滴注每日一次，連續(xù)或間歇應(yīng)用到血細(xì)胞壓積及血紅蛋白降到正常為止。達(dá)到緩解時(shí)間平均為60d，中數(shù)緩解期超過(guò)18個(gè)月。
3、α干擾素治療 干擾素有抑制細(xì)胞增殖作用，近年也已開(kāi)始用于本病治療，劑量為300萬(wàn)U/m2，每周3次，皮下注射。治療3個(gè)月后脾臟縮小，放血次數(shù)減少。緩解率可達(dá)80%。
4、放射性核素治療
32P的β射線能抑制細(xì)胞核分裂，使細(xì)胞數(shù)降低。初次口服劑量為11.1×107～14.8×107Bq，約6周后紅細(xì)胞數(shù)開(kāi)始下降，3～4個(gè)月接近正常，癥狀有所緩解，約75%～80%有效。如果3個(gè)月后病情未緩解，可再給藥一次。緩解時(shí)間達(dá)2～3年。32P有可能使患者轉(zhuǎn)化為白血病的危險(xiǎn)，故近年已很少應(yīng)用。
對(duì)癥治療：
①繼發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎：服別嘌呤醇、消炎痛治療。
②瘙癢：賽庚啶4mg，3次/d，口服;或息斯敏10mg，2次/d，口服;或西米替丁300mg，3次/d，口服。
③對(duì)伴有肢端或腦缺血表現(xiàn)者，可短期應(yīng)用抗血小板聚集藥物：阿斯匹林、潘生丁。
此類(lèi)病癥，醫(yī)院一般常以化療，或者“放血”，將體內(nèi)膨脹的血液排出體外，尤其是“放血”能收立竿見(jiàn)影之效。不過(guò)這只是一種點(diǎn)水止沸的方法，只能解一時(shí)燃眉之急，但痛苦大，病人不易接受。中醫(yī)治療此類(lèi)病癥則是采用釜底抽薪的方法，換句話說(shuō)，是用自然療法綜合治理。臨床實(shí)踐證明，療效較好。這種自然療法綜合治療經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、容易做到。所謂綜合治療，是以藥物療法、飲食療法和氣功療法互相配合的一種治療方法。

護(hù)理

1、有氧運(yùn)動(dòng);做深呼吸;在氧氣多的地方，微張開(kāi)嘴慢吸氣咽下，癌細(xì)胞害怕氧氣。
2、心情愉快。
3、充足睡眠。
4、合理飲食，以植物性營(yíng)養(yǎng)為主，定時(shí)，定量，健康人才只吃7分飽。
5、多用綠茶、靈芝、螺旋藻、番茄、紅薯、絞股籃、蜂蜜、蜂王漿、花粉、海帶、山楂等。
6、避免熱氣，健脾化濕破淤。健脾胃用山楂、麥芽、雞蛋內(nèi)金等?；瘽裼没瓷健④用?、茯苓。

并發(fā)癥

1.血管并發(fā)癥 其發(fā)生率20%～80%，意大利PV研究組報(bào)道1213例PV患者診斷前或隨訪中血栓發(fā)生率為40%，主要是由于高血容量和高黏滯血癥導(dǎo)致靜脈血栓和血栓性靜脈炎，也可發(fā)生在周?chē)鷦?dòng)脈，腦動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈，引起偏癱和心肌梗死 等嚴(yán)重后果，血栓性靜脈炎伴栓塞主要發(fā)生在肺部，但腸系膜，肝，脾和門(mén)靜脈也可發(fā)生，可引起急腹癥，血細(xì)胞比容明顯升高，伴血小板，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，年齡的增加和既往有血栓病史及反復(fù)靜脈放血是血栓形成的高危因素。
2.MDS 作為PV的并發(fā)癥已日漸引起人們的關(guān)注，那些：
①標(biāo)準(zhǔn)治療后迅速脾大。
②無(wú)明顯骨髓纖維組織增生。
③骨髓極度活躍(<90%)伴髓系，紅系和巨核系三系增生異常。
④外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)>1×109/L，增生異常的髓系細(xì)胞極度浸潤(rùn)肝脾的患者，提示可能出現(xiàn)MDS。