特發(fā)性肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。現(xiàn)認(rèn)為與免疫損傷有關(guān)。典型的IPF，主要表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難，經(jīng)數(shù)月或數(shù)年逐漸惡化，多在出現(xiàn)癥狀3～8年內(nèi)進(jìn)展至終末期呼吸衰竭或死亡，主要病理特點(diǎn)為肺間質(zhì)和肺泡腔內(nèi)纖維化和炎細(xì)胞浸潤混合存在。

癥狀

約15%的IPF病例呈急性經(jīng)過，常因上呼吸道感染就診而發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行性呼吸困難 加重，多于6個(gè)月內(nèi)死于呼吸循環(huán)衰竭 ，絕大數(shù)IPF為慢性型(可能尚有介于中間的亞急性型)，雖稱慢性，平均生存時(shí)間也只有3.2年，慢性型似乎并非急性型演變而來，確切關(guān)系尚不了解。主要癥狀有：
①呼吸困難：勞力性呼吸困難 并進(jìn)行性加重，呼吸淺速，可有鼻翼搧動(dòng)和輔助肌參予呼吸，但大多沒有端坐呼吸。
②咳嗽，咳痰 ：早期無咳嗽，以后可有干咳 或少量粘液痰，易有繼發(fā)感染，出現(xiàn)粘液膿性痰或膿痰 ，偶見血痰。
③全身癥狀：可有消瘦，乏力，食欲不振，關(guān)節(jié)酸痛等，一般比較少見，急性型可有發(fā)熱。 常見體征：
①呼吸困難和紫紺。
②胸廓擴(kuò)張和膈肌活動(dòng)度降低。
③兩肺中下部Velcro羅音，具有一定特征性。
④杵狀指趾。
⑤終末期呼吸衰竭和右心衰竭相應(yīng)征象。

病因

免疫和炎癥反應(yīng)（30%）：
PF的早期可能產(chǎn)生抗特異性免疫反應(yīng)，下呼吸道的炎癥反應(yīng)是肺最早可檢查到的損害，間質(zhì)和肺泡內(nèi)的淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增多，T淋巴細(xì)胞在IPF的肺損傷 和疾病進(jìn)展的調(diào)節(jié)中起雙重作用，從IPF病人肺泡內(nèi)獲得的T淋巴細(xì)胞呈激活狀態(tài)，可表達(dá)IL-2受體和分泌INF-γ，T淋巴細(xì)胞分泌的產(chǎn)物既可抑制成纖維細(xì)胞的增殖，也可增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的膠原合成，此外，T淋巴細(xì)胞對(duì)B淋巴細(xì)胞也有巨大的輔助作用，這對(duì)增強(qiáng)免疫復(fù)合物的產(chǎn)生很為重要。 肺實(shí)質(zhì)內(nèi)特異性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生對(duì)影響肺組織的炎癥細(xì)胞的集聚是很重要的，選擇性黏附分子，黏附分子結(jié)合素和免疫球蛋白在炎癥細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用中都起重要作用，許多細(xì)胞的牢固黏附有賴于細(xì)胞間的黏附分子-1(ICAM-1)和白細(xì)胞作用抗原-1(LFA-1)，TNF-α在內(nèi)皮細(xì)胞表面誘導(dǎo)ICAM-1表達(dá)，血管外的白細(xì)胞包括LFA-1和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子是在白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的連接處表達(dá)的，尿激酶型的纖溶酶激活物(尿激酶u-PA)可能是炎癥細(xì)胞從血管到肺泡腔運(yùn)動(dòng)過程中不同組織的蛋白水解酶的降解產(chǎn)物，IPF的炎癥細(xì)胞直接遷移依賴多種化學(xué)物質(zhì)，趨化因子包括白介素-1(IL-1)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)，巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-Ia(MIP-1a)，補(bǔ)體成分C5a，細(xì)胞因子(MCP-1，MIP-1a，纖維連接素包括作用于巨噬細(xì)胞的RGD，白三烯B4(LTB4)，IL-8和作用于白細(xì)胞的C5a，T淋巴細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞是這些細(xì)胞因子的重要來源，尿激酶受體(u-PAR，CD87)對(duì)單核細(xì)胞和PMN是必需的趨化因子，U-PAR可能影響白細(xì)胞循環(huán)和激活補(bǔ)體受體3的黏附功能。
上皮細(xì)胞損傷（30%）：
上皮細(xì)胞損傷是IPF的標(biāo)志，病毒感染和炎癥細(xì)胞產(chǎn)物(氧自由基，蛋白水解酶)是損傷的中介物質(zhì)，上皮細(xì)胞損傷使血漿蛋白滲出到肺泡腔，在損傷過程中，肺泡基底層也可破壞，激活的炎癥細(xì)胞(淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，PMN)的存在使肺泡壁損傷持續(xù)發(fā)展。
肺泡的修復(fù)（15%）：
損傷肺泡的成功修復(fù)要求清除進(jìn)入肺泡腔的血漿蛋白，替代損傷的肺泡壁，重新儲(chǔ)存損害的細(xì)胞外基質(zhì)，在炎癥反應(yīng)時(shí)形成的肺泡滲出液包括許多細(xì)胞因子和介質(zhì)如生長因子(血小板生長因子，轉(zhuǎn)移生長因子-β，胰島素樣生長因子-I)，纖維連接素，血栓素，纖維肽等，肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)肺泡內(nèi)纖維素的形成和清除，由于μ-PA的存在，肺泡腔內(nèi)有網(wǎng)狀的纖維蛋白降解活動(dòng)，然而，IPF病人BAL中的纖維蛋白降解活動(dòng)由于纖溶酶原激活物和纖溶酶如纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的水平增高而受到抑制，同樣，肺泡腔內(nèi)的纖維連接素也受到抑制，如果肺泡內(nèi)的滲出液沒有被清除，成纖維細(xì)胞就會(huì)侵入，增生，產(chǎn)生新的基質(zhì)蛋白，使富含纖維素的滲出液變成瘢痕。
纖維化（10%）：
花生四烯酸代謝在IPF的纖維化反應(yīng)中也起重要作用，白介素對(duì)成纖維細(xì)胞和其他間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生直接的影響，刺激成纖維細(xì)胞釋放趨化因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖和膠原合成，肺泡修復(fù)的一個(gè)重要特征為肺泡基底膜的上皮重新形成，為完成這一過程，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生，最終基底膜表面修復(fù)，局部滲出液機(jī)化，這一過程無疑是在角化細(xì)胞生長因子和肝細(xì)胞生長因子的影響下發(fā)生的，這兩種因子調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的增生和移行。 在IPF的形成過程中，上皮細(xì)胞缺失，肺泡塌陷，當(dāng)累及大量肺泡時(shí)便形成團(tuán)塊狀的瘢痕。 發(fā)病機(jī)制 肺活檢標(biāo)本的組織學(xué)對(duì)排除其他診斷及纖維化和炎癥程度的定量是很重要的，IPF的主要病理學(xué)特征包括肺泡間隔(間質(zhì))和肺泡不同程度的纖維化和炎癥，因?yàn)樵S多炎癥性肺疾病可有相似的表現(xiàn)，所以必須排除肉芽腫，血管炎，無機(jī)肺塵埃沉著病或有機(jī)肺塵埃沉著病，IPF的病理改變是多種多樣的，且呈片狀分布，多位于肺外周(胸膜下)，即使在嚴(yán)重病變的肺葉，有些肺泡也可免于受累，在疾病早期，肺泡結(jié)構(gòu)可保持完整，但肺泡壁水腫 增厚，間質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞聚集，以單核細(xì)胞為主(如淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞)，但也可見散在的多核中性粒細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞。 疾病早期階段，可見肺泡巨噬細(xì)胞呈灶性聚集，中度或進(jìn)展期IPF的肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞缺如，隨著疾病進(jìn)展，慢性炎癥浸潤愈來愈不明顯，肺泡結(jié)構(gòu)被致密的纖維組織代替，肺泡壁斷裂破壞，導(dǎo)致氣道囊性擴(kuò)張(蜂窩肺)，疾病晚期，肺間質(zhì)內(nèi)大量肺膠原，細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)，成纖維細(xì)胞，炎癥細(xì)胞很少甚至缺如，病程較長者，可見肺泡上皮增生，鱗狀化生，有些病人可發(fā)生平滑肌反應(yīng)性增生，肺動(dòng)脈擴(kuò)張，繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓 等改變，氣道可發(fā)生扭曲變形，導(dǎo)致“牽拉性支氣管擴(kuò)張 ”，如吸煙的IPF患者可見肺氣腫 改變，依據(jù)蜂窩囊腔周圍是否存在纖維組織可區(qū)分肺氣腫和蜂窩肺。 彌漫性肺泡損害不是早期IPF的特征，也可見于許多其他肺疾病，如成人呼吸窘迫綜合征 (ARDS)，吸入性肺損傷，放射性肺損傷，藥物性肺損傷，膠原血管疾病，感染等。 以前曾主觀地將IPF分為幾個(gè)病理亞型，認(rèn)為脫屑性間質(zhì)性肺炎 (DIP)和普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)是IPF不同病程階段的病理類型，而根據(jù)美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)對(duì)IPF的診斷提出了嶄新的國際共識(shí)：將UIP歸結(jié)為IPF的特異病理表現(xiàn)，而DIP，呼吸性支氣管炎性肺病(RBILD)，非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)，急性間質(zhì)性肺炎 (AIP)，閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎(BOOP)均不屬于IPF。

預(yù)防

1、由于本病的病程緩慢，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)認(rèn)真檢查，明確診斷。
2、要鼓勵(lì)患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，積極配合治療。
3、加強(qiáng)體育鍛煉，增強(qiáng)抗病能力，冬季應(yīng)注意保暖。
4、注意調(diào)劑飲食，增加營養(yǎng);吸煙者必須戒煙。
5、應(yīng)鼓勵(lì)病人參加肺康復(fù)鍛煉項(xiàng)目如每天散步，踩固定腳踏車等，雖不能增加肺活量，但可以改變活動(dòng)耐受性，使呼吸困難癥狀減輕，改善生活質(zhì)量。

檢查

傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)IPF無特異性，60%～94%的患者血沉增高，10%～20%的患者循環(huán)抗核抗體或類風(fēng)濕因子 陽性;50%～67%的患者可查到循環(huán)免疫復(fù)合物 ，這些指標(biāo)與疾病的范圍和活動(dòng)無關(guān)，也不能預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。
1.胸部放射學(xué)
95%IPF患者的胸片表現(xiàn)異常，最常見的為肺容積 減小，雙下肺網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀浸潤影，病變往往呈彌漫性，單側(cè)病變相當(dāng)少見，浸潤影分布在外周或胸膜下的肺組織，隨著病程進(jìn)展，病變擴(kuò)展至肺尖，肺容積進(jìn)行性減小，如果胸片上存在直徑為3～5mm的透光區(qū)(蜂窩囊腔)提示纖維化，肺泡結(jié)構(gòu)破壞，該種病變治療反應(yīng)差，個(gè)別患者可見間質(zhì)浸潤灶，肺泡不透光區(qū)(毛玻璃樣變)，蜂窩肺，胸腔積液或胸內(nèi)淋巴結(jié)增大極少見，傳統(tǒng)的胸片不能將肺泡炎與肺纖維化區(qū)別開來，不能準(zhǔn)確地估計(jì)預(yù)后或激素的治療反應(yīng)，對(duì)胸片異常而無癥狀或有輕微癥狀而胸片正常的患者均應(yīng)全面檢查，盡早發(fā)現(xiàn)以期盡可能逆轉(zhuǎn)IPF的進(jìn)程。
2.高分辨CT掃描
高分辨CT(HRCT)掃描對(duì)顯示1～2mm的肺實(shí)質(zhì)比胸片更敏感，且對(duì)明確IPF具有特異性，HRCT掃描屬非侵入性檢查，且對(duì)病變的范圍和性質(zhì)提供有用的價(jià)值，IPF的肺部病變呈片狀，也可為肺外帶(胸膜下)和雙肺底的不典型病灶，在HRCT上,IPF的病變特點(diǎn)為局部肺泡不透光區(qū)(毛玻璃樣變)，囊性空腔，支氣管充氣征，胸膜表面粘連，支氣管或肺血管呈不規(guī)則或增厚，其中以毛玻璃樣變，網(wǎng)狀或蜂窩狀病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，大多數(shù)IPF患者的病變呈混合性，這些表現(xiàn)與其組織病理學(xué)改變有關(guān)，毛玻璃樣變是肺泡被模糊的血管影代替所形成的陰影，這些不透光的肺泡區(qū)(毛玻璃樣變)與細(xì)胞活檢標(biāo)本(活動(dòng)性肺泡炎)相關(guān)，網(wǎng)狀病變的特征是交叉線或粗線，反映纖維化;小蜂窩囊腔(<5mm)為肺泡間隔，肺泡管和肺泡的炎癥，HRCT上支氣管充氣征代表被纖維化的肺組織包圍著的擴(kuò)張的支氣管(直徑1～2ram)，大于5mm的囊性病灶與開胸肺活檢時(shí)見到的蜂窩肺相一致，對(duì)于終末期的IPF，HRCT和病理檢查一樣均可顯示擴(kuò)張的支氣管，明顯減小的肺容積，擴(kuò)張的肺動(dòng)脈等解剖結(jié)構(gòu)的改變，吸煙的IPF患者可顯示肺氣腫(尤其是肺上葉)。 HRCT不能完全確定治療反應(yīng)和預(yù)后評(píng)估，但廣泛毛玻璃樣浸潤和小蜂窩狀改變可預(yù)示經(jīng)激素治療后肺功能參數(shù)的改善(FEV1，F(xiàn)EV1%，DLCO)，相反，蜂窩囊狀改變表明對(duì)激素治療無反應(yīng)或反應(yīng)很小，肺部以網(wǎng)狀病變?yōu)橹鞯幕颊邇H少數(shù)對(duì)激素治療有反應(yīng)，系列的HRCT表明毛玻璃樣改變既可隨著治療好轉(zhuǎn)，也可進(jìn)展至網(wǎng)狀改變(對(duì)治療無反應(yīng)的患者)，網(wǎng)狀改變往往提示治療失敗或疾病進(jìn)展，而蜂窩狀改變幾乎總是和病情進(jìn)展或治療無反應(yīng)相關(guān)，所以，HRCT為IPF提供了有用的臨床和預(yù)后信息，然而要進(jìn)一步確定IPF的預(yù)后或治療反應(yīng)，僅靠HRCT還不夠，還需要其他檢查。
3.肺功能檢查和運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)
(1)肺功能檢查：IPF特征性的生理改變包括肺容積減小(例如：VC，TLC)，彌散(DLCO)降低和低氧血癥(休息和運(yùn)動(dòng)時(shí))。 呼氣流速 (一秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量即FEV1/FVC)往往增大，彌散降低，肺容積增大，表明除肺纖維化外還存在肺氣腫，若肺量計(jì)或流速-容積曲線提示在潮氣量減少的基礎(chǔ)上呼氣流速正?；蛟龃螅瑧?yīng)懷疑IPF，更復(fù)雜的檢查包括肺容積，彌散(DLCO)及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，這些檢查比肺量計(jì)更敏感，且有助于監(jiān)測(cè)病情，DLCO是最敏感的基礎(chǔ)肺功能參數(shù)，即使在肺容積正常時(shí)，DLCO就可降低，DLCO也是直接測(cè)定肺血管的參數(shù)，若DLCO降低反映肺泡壁毛細(xì)血管單位喪失，DLCO可以用肺容積(VA)來校正，產(chǎn)生DLCO /VA之比，但組織病變程度與DLCO的相關(guān)性比DLCO/VA好。 肺功能檢查對(duì)評(píng)價(jià)病變范圍和評(píng)估療效是很有價(jià)值的，肺功能的特殊檢查與組織學(xué)發(fā)現(xiàn)或治療反應(yīng)之間的關(guān)系已經(jīng)明確，肺容積減少(低于60%預(yù)計(jì)值)提示預(yù)后和治療反應(yīng)差，但也有例外，DLCO降低或嚴(yán)重受損，死亡率增高，DLCO低于45%預(yù)計(jì)值的患者，其3年死亡率大于50%，總肺容積改變和組織學(xué)，預(yù)后，存活率之間無相關(guān)性，對(duì)某一個(gè)患者而言，沒有生理學(xué)的指標(biāo)可以將肺泡炎與纖維化區(qū)分開來，也不能預(yù)計(jì)潛在的治療反應(yīng)，但治療后連續(xù)一系列的生理學(xué)指標(biāo)還是很有價(jià)值的，若激素治療3個(gè)月后仍無反應(yīng)，則提示繼續(xù)應(yīng)用激素病情改善的可能性很小。 (2)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)氣體交換異常(如低氧血癥或肺泡-動(dòng)脈的氧壓差增大)：是IPF的標(biāo)志，85%IPF患者靜息下肺泡-動(dòng)脈氧壓差[P(A-a)O2]增高，運(yùn)動(dòng)時(shí)增高更明顯，運(yùn)動(dòng)所致的肺泡-動(dòng)脈氧壓差[P(A-a)O2]變化與生理異常的相關(guān)性比肺容積或DLCO好。 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)為病變程度提供了一個(gè)客觀的，可重復(fù)的指標(biāo)，典型的變化包括運(yùn)動(dòng)耐力明顯受限，[P(A-a)O2]增大，呼吸性堿中毒，氧耗量降低，無效腔通氣量(VD/VA)增大，一定的氧耗水平時(shí)每分通氣量增加，脈搏 增快，運(yùn)動(dòng)時(shí)所測(cè)定的一系列氣體交換指標(biāo)是監(jiān)測(cè)病情的最敏感指標(biāo)，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(尤其是動(dòng)脈插管)費(fèi)用昂貴，技術(shù)要求高，且該檢查一般有痛苦，老年人或衰弱的病人較難接受，對(duì)他們可采用不太標(biāo)準(zhǔn)的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(6min步行試驗(yàn))，耳或手指血氧飽和度 結(jié)果雖不如直接測(cè)動(dòng)脈血?dú)饩_，但病人較易接受，盡管6min步行試驗(yàn)的檢查應(yīng)用受限，但它作為疾病進(jìn)展或緩解的定量指標(biāo)還是可以接受的，更復(fù)雜的檢查如肺順應(yīng)性或壓力-容積測(cè)定有助于評(píng)價(jià)病變的范圍，但它們屬于侵入性檢查，專業(yè)要求高，不適于許多肺功能室應(yīng)用。
4.臨床-放射學(xué)-生理學(xué)評(píng)分
臨床-放射學(xué)-生理學(xué)評(píng)分(CPR)系統(tǒng)是將臨床，放射學(xué)，生理學(xué)變成一個(gè)復(fù)合分?jǐn)?shù)，七個(gè)變量包括運(yùn)動(dòng)時(shí)氣促的程度，胸部X線表現(xiàn)，肺容積，肺活量，DLCO，靜態(tài)P(A-a)O2和動(dòng)脈氧飽和度，CPR分?jǐn)?shù)對(duì)疾病程度的評(píng)價(jià)已逐漸精確，不同體重時(shí)的每一個(gè)變量允許決定一個(gè)分?jǐn)?shù)來給疾病的程度分級(jí)，開胸肺活檢證實(shí)CPR分?jǐn)?shù)與病理生理學(xué)改變的相關(guān)性比其中任何單個(gè)指標(biāo)的相關(guān)性都好，CPR分?jǐn)?shù)不代表疾病的活動(dòng)性，但可為疾病的范圍和程度提供一個(gè)客觀的指標(biāo)，在系列評(píng)價(jià)疾病的緩解程度時(shí)很有用，因?yàn)镠RCT評(píng)分與病理的相關(guān)性比胸片高，所以我們采用校正的CPR評(píng)分代替一般胸部HRCT，但不容樂觀的是該評(píng)分系統(tǒng)尚缺乏有效的前瞻性研究。
5.支氣管肺泡灌洗
在闡明促使IPF炎癥反應(yīng)的重要免疫因子的作用方面有極大的幫助，這些免疫因子來源于IPF，的炎癥反應(yīng)，多核中性粒細(xì)胞(PMNs)增高，中性粒細(xì)胞產(chǎn)物，激活的肺泡巨噬細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)物，細(xì)胞因子，生長因子和免疫復(fù)合物增高，盡管BAL的價(jià)值是作為一種研究工具，但它也有一定的臨床價(jià)值，67%～90%的IPF患者BAL中PMNs增高或嗜酸細(xì)胞增高(或兩者兼有);BAL中嗜酸細(xì)胞增高的患者，有些預(yù)后差，不足15%的IPF患者BAL中淋巴細(xì)胞增高，這類患者較少發(fā)生蜂窩肺，對(duì)激素治療反應(yīng)好，但對(duì)IPF的分期或監(jiān)測(cè)病情，BAL的臨床價(jià)值有限，BAL及系列支氣管活檢不能作為診斷和評(píng)價(jià)工具。
6.放射性核醫(yī)學(xué)顯像
肺代謝顯像肺上皮細(xì)胞通透性測(cè)定 67Ga肺掃描可作為鑒別肺泡炎的一種輔助方法，因?yàn)榧せ畹木奘杉?xì)胞和其他炎癥細(xì)胞有助于攝取67Ga，IPF，結(jié)節(jié)病和各種炎癥性疾病肺內(nèi)攝取67Ga增多，與肺活檢標(biāo)本的病變部位有較強(qiáng)的相關(guān)性，然而，即使是十分仔細(xì)地定量(對(duì)數(shù)計(jì)算很困難)，67Ga掃描也不能預(yù)測(cè)治療反應(yīng)和臨床病程，且費(fèi)用昂貴，檢查繁瑣(掃描要在注射48h后進(jìn)行)，病人和工作人員都要遭受放射線的輻射，盡管人們一開始對(duì)67Ga掃描的熱情很高，但它在IPF的分期和病情監(jiān)測(cè)方面仍沒有多大價(jià)值。 其他的放射性核素掃描也曾用于評(píng)價(jià)IPF的活動(dòng)性，正電子發(fā)射掃描(PET)顯示活動(dòng)性肺間質(zhì)疾病的病人對(duì)乙三胺戊醛酸(DTPA，一種測(cè)量肺泡上皮通透性的物質(zhì))的清除率增加，18F-脫氧葡萄糖代謝水平增高，鐵蛋白(一種測(cè)量肺毛細(xì)血管通透性的物質(zhì))經(jīng)肺毛細(xì)血管通透率增高，有研究表明，Tc-DTPA清除率增高或18F-脫氧葡萄糖代謝水平持續(xù)增高預(yù)示臨床病情惡化，99mTc-DTPA氣溶膠吸入掃描測(cè)定肺泡上皮的通透性，可作為肺部炎癥的定量指標(biāo)，但是，PET檢查操作復(fù)雜，費(fèi)用昂貴，尚需進(jìn)一步研究觀察。
7.肺活檢
IPF的最佳活檢方法尚有爭議，外科肺活檢(開胸或經(jīng)胸腔鏡)被認(rèn)為是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)"，對(duì)門診病人可經(jīng)柔韌的纖維支氣管鏡肺活檢(IBLR)，其死亡率低，對(duì)間質(zhì)性肺疾病患者行TBLR應(yīng)在開胸或經(jīng)胸腔鏡肺活檢之前進(jìn)行，TBLR可以明確除IPF外的大量特異性診斷(嗜酸細(xì)胞肉芽腫，結(jié)節(jié)病，惡性腫瘤，過敏性肺炎，感染，閉塞性細(xì)支氣管炎，嗜酸細(xì)胞性肺炎，肺泡蛋白沉積癥等)，因?yàn)門BLR所取的組織標(biāo)本較小(2～5mm)，不能明確纖維化的程度，當(dāng)TBLR不能明確診斷時(shí)，應(yīng)經(jīng)電視胸腔鏡肺活檢以除外非特異性疾病。 外科肺活檢(如開胸或經(jīng)電視胸腔鏡)能更精確區(qū)分炎癥和纖維化的范圍，對(duì)肺泡炎癥(肺泡炎)的活動(dòng)程度和末期肺纖維化(蜂窩肺)有一定的診斷價(jià)值，若要取得肺部有代表性的標(biāo)本，應(yīng)至少在兩個(gè)不同的部位活檢，一般應(yīng)避免在最嚴(yán)重的病變區(qū)域取活檢，應(yīng)在中度受累和未受累的區(qū)域取標(biāo)本才能確定疾病類型和進(jìn)展程度，在同側(cè)肺的上葉或下葉取2～3塊組織標(biāo)本，應(yīng)避開肺尖或中葉，因?yàn)榉翘禺愋择：刍蜓装Y常常累及這些部位。
即使進(jìn)行了外科肺活檢，由于葉與葉(甚至同一葉)纖維化程度的變化，不同的IPF病人也難于評(píng)價(jià)其預(yù)后，半定量評(píng)分系統(tǒng)和形態(tài)測(cè)定分析技術(shù)已用于更精確的評(píng)價(jià)纖維化和炎癥的程度，這種復(fù)雜的評(píng)分系統(tǒng)可對(duì)纖維化程度，細(xì)胞構(gòu)成，炎癥范圍和特殊部位(肺泡壁，肺泡腔，氣道)的纖維化過程進(jìn)行全面分級(jí)，一定的組織學(xué)特征(如肺泡壁化生，平滑肌和血管改變)與蜂窩肺和纖維化病變相關(guān)，現(xiàn)提倡把新生的結(jié)締組織與終末期纖維化(蜂窩肺改變)區(qū)別開來，但所存在的難題是即使最有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)專家，不同的人所觀察的結(jié)果存在很大的差別，用如此復(fù)雜的評(píng)分系統(tǒng)是否能提高肺活檢對(duì)疾病預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，目前尚沒有這方面的研究。 靈活選擇活檢的方法是合理的，決定什么時(shí)候進(jìn)行肺活檢合適，目前尚無定論，大多數(shù)病人應(yīng)進(jìn)行外科開胸肺活檢，電視胸腔鏡肺活檢也可考慮，其與開胸肺活檢手術(shù)相比死亡率低，胸腔引流時(shí)間短，住院天數(shù)少，對(duì)進(jìn)行外科手術(shù)有較大風(fēng)險(xiǎn)的病人(如年齡大于70歲，極度肥胖，伴有心臟疾病，肺功能嚴(yán)重受損)，當(dāng)其他特征符合IPF時(shí)，也可考慮采用纖支鏡下經(jīng)支氣管肺活檢。

治療

(一)治療
IPF的最佳治療尚存在爭議。治療的目的主要是消除或抑制炎癥成分。少數(shù)研究認(rèn)為纖維化過程可逆轉(zhuǎn)，但尚缺乏足夠的證據(jù)。
1.皮質(zhì)激素
激素用于IPL的治療已30多年，不幸的是僅10%～30%的病人對(duì)治療有效，完全緩解很少見，大多數(shù)病人即使應(yīng)用激素治療，病情依然惡化。其劑量和方法多數(shù)學(xué)者的主張是：初始治療時(shí)激素應(yīng)用大劑量。潑尼松或潑尼松龍40～80mg/d，2～4個(gè)月，然后逐漸減量。如果激素治療有反應(yīng)，一般在2～3月顯效。第4個(gè)月潑尼松減量至30mg/d;第6個(gè)月減量至15～20mg/d(或其他等效劑量的激素)。潑尼松用量及減量速度應(yīng)由臨床或生理學(xué)參數(shù)指導(dǎo)。因?yàn)榧に赝耆膊∈遣豢赡艿?，所以，?duì)治療反應(yīng)不一的病人均以最小劑量治療1～2年是合理的。應(yīng)用潑尼松15～20mg/d作為長期小劑量維持治療已經(jīng)足夠。應(yīng)用大劑量甲潑尼龍(1～2g，每周1次或2次)靜脈“沖擊”治療，但并不優(yōu)于口服激素。對(duì)激素治療失敗的病人，加用硫唑嘌呤(AZP)或環(huán)磷酰胺(CTX)，并將激素減量，4～6周停用。當(dāng)激素減量時(shí)，有些病人病情進(jìn)展或惡化，對(duì)這些病人可隔天口服潑尼松(20～40mg)，另外加用免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物。
2.目前推薦的治療方法
在尚未證明哪些治療方法最好的情況下，建議用激素加硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺，用于預(yù)期可能效果較好的病人。激素：起始的治療方法，用潑尼松(或其他等效劑量的激素)0.5mg/ (kg·d)(理想體重，IaqM)，口服4周;然后0.25mg/(kg·d)(133M)，口服8周;繼之減量至0.125mg/(kg·d)或0.25mg/kg,隔天1次。硫唑嘌呤：2～3mg/(kg·d)(LBM)，口服，起始劑量為25～50mg/d，每7～14天增加25mg，直至最大劑量150mg/d?；颦h(huán)磷酰胺：2mg/(kg·d) (LBM)口服，起始劑量為25～50mg/d，每7～14天增加25mg，直至最大劑量150mg/d。 如沒有副作用或并發(fā)癥出現(xiàn)，治療應(yīng)持續(xù)至少6個(gè)月。在此期間應(yīng)觀察治療反應(yīng)。應(yīng)注意監(jiān)測(cè)藥物副作用，盡可能以最小的劑量、最少的副作用，達(dá)到最好的療效。
3.輔助治療
吸氧可減輕運(yùn)動(dòng)所致的低氧血癥，提高運(yùn)動(dòng)能力?？诜纱蚝推渌?zhèn)咳藥對(duì)有些病人可能有用，也可用于咳嗽復(fù)發(fā)的病人。像所有慢性肺疾病的病人一樣，可定期口服肺炎疫苗和流感疫苗。
4.肺移植
單肺移植對(duì)某些內(nèi)科治療復(fù)發(fā)的終末期肺纖維化是一項(xiàng)重要的治療選擇。內(nèi)科治療失敗的患者，其預(yù)后很差。肺功能嚴(yán)重受損(Vc或TLC<60%預(yù)計(jì)值或DLCO<40%預(yù)計(jì)值)和低氧血癥的患者，2年死亡率超過50%。嚴(yán)重功能受損、低氧和病情惡化的患者，應(yīng)考慮肺移植。除非特殊的禁忌證存在，如年齡大于60歲，一般情況不穩(wěn)定，或有重要的肺外病變(肝、腎、心功能不全)。
5.治療的展望
對(duì)肺纖維化的治療，雖一致強(qiáng)調(diào)了現(xiàn)有治療的好處，但存活方面的主要進(jìn)展是等待發(fā)展新療法。將來可能的治療策略包括抑制細(xì)胞因子的藥物、抑蛋白酶和(或)抗氧化劑、抗纖維化制劑等。新制劑：如谷胱甘肽是一種氧自由基的有效清除劑，可抑制成纖維細(xì)胞對(duì)有絲分裂刺激引起的成纖維細(xì)胞增殖。?；撬釤熕峥梢种苿?dòng)物模型中實(shí)驗(yàn)性肺纖維化發(fā)生、發(fā)展。N-乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽的前體，IPF病人的治療中有輔助的免疫抑制作用。白細(xì)胞黏附分子抗體可以防止膠原沉積，抑制特異性成纖維細(xì)胞因子，可能有助于阻礙纖維化過程。血小板激活因子受體拮抗劑也有助于抗纖維化。其他抗纖維化制劑還有如甲苯吡非尼酮(吡啶酮)一種脯氨酸消旋酶抑制劑修飾物等。新療法策略的產(chǎn)生，尚有賴于更好的理解這一疑難病的發(fā)病機(jī)制。對(duì)以上所提及的藥物還需要多中心的臨床上大量病例的前瞻性對(duì)照研究做出評(píng)價(jià)。
(二)預(yù)后
IPF的自然病史特征是經(jīng)數(shù)月或數(shù)年肺功能不可逆的進(jìn)行性損害，極少數(shù)病人呈暴發(fā)性，有時(shí)，疾病經(jīng)過最初的消退期后可穩(wěn)定下來，但自發(fā)性緩解相當(dāng)罕見(<1%)。從出現(xiàn)癥狀到死亡，平均存活率3～5年。IPF的5年死亡率超過40%。呼吸衰竭是死亡的主要原因。支氣管肺泡灌洗液(BAL)中淋巴細(xì)胞增多提示對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有較高的反應(yīng)率;若BAL淋巴細(xì)胞低則死亡率高。治療的目的是最大限度地防止進(jìn)行性纖維化和呼吸衰竭。IPF的其他死亡原因有缺血性心臟病、腦血管意外、肺栓塞、惡性腫瘤和感染。9%～10%的IPF患者合并肺癌。

護(hù)理

肺纖維化食療
(1)冰糖燉百合：百合、冰糖各60g，款冬花15g。將百合洗凈后，一瓣瓣撕開，與款冬花一起放入瓦鍋內(nèi)，加水適量.文火燉，快熟時(shí)，加入冰糖，燉至百合熟爛時(shí)即可服食。此菜具有潤燥清火，清心養(yǎng)肺的功效，對(duì)于肺纖維化病人有干咳.心煩口渴等癥狀的特別適合。
(2)百合煎劑：取百合30g，麥冬9g，桑葉12g，杏9g，蜜炙批杷葉10g，加水同煮。這個(gè)方子有養(yǎng)陰解表、潤肺止咳的作用，能用來治療肺纖維化患者因感冒而引起的咳嗽頻作、干咳無痰、口干咽燥者。
(3)百合燉雪梨：原料：雪梨1個(gè)，百合100g，冰糖150g。制法：雪梨去核，連皮切片;冰糖加水4杯慢火煲滾;百合用清水浸三十分鐘，入滾水中煮三分鐘，取出瀝干水;把雪梨、百合、冰糖放入燉盅內(nèi)，燉1h。 功效：治燥熱咳嗽，滋陰止咳百合可以滋陰化燥，給肌膚補(bǔ)充水分，是很好的食補(bǔ)材料。
(4)百合粥：取百合30g、粳米60g，銀耳20g，先將百合與米、銀耳分別淘洗干凈，放入鍋內(nèi)，加水，用小火煨煮。待百合與粳米、銀耳熟爛時(shí)，加糖適量，即可食用。有較強(qiáng)滋陰潤肺的作用，對(duì)老年人及久病后身體虛弱而有心煩失眠、低熱易怒者萬為適宜。

并發(fā)癥

并發(fā)癥可有繼發(fā)性感染，肺原性心臟病自發(fā)性氣胸，最終發(fā)生肺纖維化，導(dǎo)致心，肺功能衰竭，廣泛的肺纖維化容易并發(fā)肺癌 ，晚期出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓 和肺心病等。