視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，RB)是嬰幼兒最常見(jiàn)的眼內(nèi)惡性腫瘤，在嬰幼兒眼病中，是性質(zhì)最嚴(yán)重、危害性最大的一種惡性腫瘤。
對(duì)視力和生命有嚴(yán)重的威脅和危害。
發(fā)生于視網(wǎng)膜核層，具有家族遺傳傾向，多發(fā)生于5歲以下，可單眼、雙眼先后或同時(shí)罹患，本病易發(fā)生顱內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常危及患兒生命，因此早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷及早期治療是提高治愈率、降低死亡率的關(guān)鍵。

癥狀

根據(jù)腫瘤的表現(xiàn)和發(fā)展過(guò)程一般可分四期。
1.眼內(nèi)生長(zhǎng)期：
開(kāi)始在眼內(nèi)生長(zhǎng)時(shí)外眼正常，因患兒年齡小，不能自述有無(wú)視力障礙，因此本病早期一般不易被家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)。
當(dāng)腫瘤增殖突入到玻璃體或接近晶體時(shí)，瞳孔區(qū)將出現(xiàn)黃光反射，故稱黑蒙性貓眼，此時(shí)常因視力障礙而瞳孔散大、白瞳癥或斜視而家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)。
眼底改變：
可見(jiàn)圓形或橢圓形，邊界清楚，單發(fā)或多發(fā)，白色或黃色結(jié)節(jié) 狀隆起，表面不平，大小不一，有新生血管或出血點(diǎn)。
腫瘤起源于內(nèi)核層者，向玻璃體內(nèi)生者叫內(nèi)生型，玻璃體內(nèi)可見(jiàn)大小不等的白色團(tuán)塊狀混濁;起源于外核層者，易向脈絡(luò)膜生長(zhǎng)者叫外生型，常使視網(wǎng)膜發(fā)生無(wú)裂孔性實(shí)性扁平脫離。
裂隙燈檢查，前房?jī)?nèi)可能有瘤細(xì)胞集落，形成假性前房積膿、角膜后沉著物，虹膜表面形成灰白色腫瘤結(jié)節(jié) ，可為早期診斷提供一些臨床依據(jù)。
2.青光眼期：
由于腫瘤逐漸生長(zhǎng)體積增大，眼內(nèi)容物增加，使眼壓升高，引起繼發(fā)性青光眼，出現(xiàn)眼痛、頭痛、惡心、嘔吐、眼紅等。
兒童眼球壁彈性較大，長(zhǎng)期的高眼壓可使球壁擴(kuò)張，眼球膨大，形成特殊的所謂"牛眼"外觀，大角膜，角鞏膜葡萄腫等，所以應(yīng)與先天性青光眼等鑒別。
3.眼外期：
(1)最早發(fā)生的是瘤細(xì)胞沿視神經(jīng)向顱內(nèi)蔓延，由于瘤組織的侵蝕使視神經(jīng)變粗，如破壞了視神經(jīng)孔骨質(zhì)則視神經(jīng)孔擴(kuò)大，但在X線片上即使視神經(jīng)孔大小正常，也不能除外球后及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的可能性。
(2)腫瘤穿破鞏膜進(jìn)入眶內(nèi)，導(dǎo)致眼球突出;也可向前引起角膜葡萄腫或穿破角膜在球外生長(zhǎng)，甚至可突出于瞼裂之外，生長(zhǎng)成巨大腫瘤。
4、全身轉(zhuǎn)移期：
轉(zhuǎn)移可發(fā)生于任何一期，例如發(fā)生于視神經(jīng)乳頭附近之腫瘤，即使很小，在青光眼期之前就可能有視神經(jīng)轉(zhuǎn)移，但一般講其轉(zhuǎn)移以本期為最明顯。
轉(zhuǎn)移途徑：
(1)多數(shù)經(jīng)視神經(jīng)或眶裂進(jìn)入顱內(nèi)。
(2)經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至骨及肝臟或全身其他器官。
(3)部分是經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移到附近之淋巴結(jié)。

病因

(一)發(fā)病原因遺傳因素（40%）約40%的病例屬于遺傳型，是由患病或基因攜帶者父母遺傳所致，或正常父母生殖細(xì)胞突變所致，為常染色體顯性遺傳。
這類(lèi)患者發(fā)病早，約85%為雙眼發(fā)病，有多個(gè)病灶，易發(fā)生第2惡性腫瘤。
約15%為單眼發(fā)病，其原因可能是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因外顯不全。
一般公認(rèn)本病外顯率為90%左右。
臨床上將雙眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、有家族史的單眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤或多病灶的單眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤歸入遺傳型。
染色體畸變（25%）少數(shù)遺傳型病例(約5%)有體細(xì)胞染色體畸變。
主要表現(xiàn)為周?chē)馨图?xì)胞中存在13號(hào)染色體長(zhǎng)臂中間缺失。
不同的病例缺失節(jié)段長(zhǎng)短不同，但均累及13號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)4帶(13q14)，經(jīng)高分辨染色體顯帶確定最小的缺失節(jié)段為13q14.2。
這類(lèi)患者除視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤外，依其染色體缺失節(jié)段大小不同，常伴有輕重不等的全身異常。
主要表現(xiàn)為智力低下和發(fā)育遲滯，還可出現(xiàn)小頭畸形、多指畸形及先天性心臟病。
病毒感染（10%）病毒在人體寄生繁殖，并能致病的病毒引起的本病。
主要表現(xiàn)有發(fā)熱、頭痛、全身不適等全身中毒癥狀及病毒寄主和侵襲眼部組織器官導(dǎo)致炎癥損傷而引起的局部癥狀。
細(xì)胞突變（20%）其發(fā)病系患者視網(wǎng)膜母細(xì)胞發(fā)生突變所致，不遺傳，發(fā)病較遲，多為單眼發(fā)病，單個(gè)病灶，不易發(fā)生第2惡性腫瘤。
(二)發(fā)病機(jī)制1.Rb基因突變Rb基因是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)腫瘤抑制基因，Rb基因的發(fā)現(xiàn)被公認(rèn)為人類(lèi)腫瘤學(xué)研究，細(xì)胞周期研究的一個(gè)重要里程碑，Rb基因定位于13q14，全長(zhǎng)約180kb，共27個(gè)外顯子，轉(zhuǎn)錄成1條長(zhǎng)4.7kb的mRNA，編碼具有928個(gè)氨基酸殘基的Rb蛋白，大約80%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可發(fā)現(xiàn)Rb基因突變，主要有4種類(lèi)型：
無(wú)功能(null)突變，閱讀框架內(nèi)(in frame)突變，啟動(dòng)子突變(點(diǎn)突變和甲基化)和LOH，閱讀框架內(nèi)突變的Rb基因仍有部分正常功能，早期Rb基因突變的檢測(cè)主要靠Southern雜交，目前主要用定量PCR及直接DNA測(cè)序，通過(guò)對(duì)比患者腫瘤及外周血白細(xì)胞的Rb基因突變狀態(tài)可以較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)該視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是否會(huì)遺傳，Rb基因突變也被發(fā)現(xiàn)廣泛地存在于其他多種惡性腫瘤中。
2.Rb蛋白及Rb通路Rb蛋白目前被認(rèn)為是人體所有組織細(xì)胞生長(zhǎng)，發(fā)育，癌變的主要調(diào)控者，它抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，癌變，促進(jìn)發(fā)育及分化，Rb蛋白定位在細(xì)胞核，分子量約為110kDa，人體所有組織均可表達(dá)Rb蛋白，但在不同的發(fā)育階段表達(dá)特征也不同，大多數(shù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤以及多種其他惡性腫瘤中Rb蛋白表達(dá)缺失或降低，Rb蛋白有多個(gè)結(jié)構(gòu)域，最重要的是A/B結(jié)合袋(pocket)，通過(guò)A/B結(jié)合袋Rb蛋白可和多種蛋白質(zhì)結(jié)合，如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原，腺病毒E1A蛋白，乳頭狀病毒E7蛋白)，E2F蛋白，Rb蛋白因和E7蛋白結(jié)合而失活可能是乳頭狀病毒致癌(如人類(lèi)宮頸癌 )的發(fā)病機(jī)制，Rb蛋白通過(guò)和E2F蛋白結(jié)合來(lái)抑制多種和細(xì)胞周期進(jìn)程有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制細(xì)胞周期的進(jìn)程。
人體細(xì)胞尚有2個(gè)結(jié)構(gòu)及功能與Rb蛋白相似的蛋白P107和P130，它們共同組成了Rb蛋白家族，Rb蛋白的蛋白結(jié)合功能受其磷酸化狀態(tài)的影響，只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白質(zhì)結(jié)合，其磷酸化狀態(tài)由細(xì)胞周期素和細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白激酶(cyclin dependent kinase，CDK)決定;CDK的活性又由蛋白激酶抑酶(cyclin dependent kinase inhibitor，CKI)控制，主要的CKI有P16，P19，P21，P27，P57等;CKI的活性又由各種細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的信號(hào)控制(如創(chuàng)傷，缺血等)，這樣由細(xì)胞信號(hào)，CKI，CDK和細(xì)胞周期素，Rb蛋白家族，E2F蛋白，細(xì)胞周期相關(guān)基因共同組成了一個(gè)將細(xì)胞信號(hào)逐級(jí)傳遞給細(xì)胞周期相關(guān)基因的調(diào)節(jié)通路，即Rb通路，目前已證實(shí)人類(lèi)所有腫瘤均存在Rb通路的異常。
3.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生的多階段性(1)啟動(dòng)階段：
Rb基因經(jīng)2次突變而失活，啟動(dòng)整個(gè)惡變過(guò)程，首先形成良性的視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，若無(wú)進(jìn)一步的突變，腫瘤細(xì)胞可因進(jìn)一步的分化而停止分裂，腫瘤靜止，第1突變10%是由父母遺傳而來(lái)，而大部分卻是在胚胎發(fā)育過(guò)程的不同階段新形成的，這個(gè)時(shí)期的多種因素均可導(dǎo)致Rb基因的突變，如歐洲報(bào)告體外受精(IVF)的嬰兒中視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)病率顯著提高，可能與IVF中大量使用的促排卵劑對(duì)Rb基因的誘變作用有關(guān)。
(2)惡變階段：
經(jīng)過(guò)第3次突變(M3)良性的視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤惡變成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，M3很可能與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中存在的染色體異常 如i(6p)有關(guān)，可以阻止細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化的發(fā)生，另外具有Rb基因突變的個(gè)體發(fā)生視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的幾率比其他腫瘤高2000倍，而Rb基因突變廣泛存在于其他腫瘤，視網(wǎng)膜對(duì)Rb基因突變?nèi)绱嗣舾?，很可能也與M3有關(guān)。
(3)進(jìn)展階段：
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤積累更多突變?nèi)?q+，16q-等，病變進(jìn)一步惡化。

預(yù)防

建議患兒的直系親屬至少作一次眼科檢查，家中的其他幼兒應(yīng)接受視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的檢查；成人需接受視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤檢查，這是一種相同基因引起的非惡性腫瘤，對(duì)沒(méi)有證據(jù)顯示患了癌癥的直系親屬，可分析他們的脫氧核糖核酸(DNA)，以了解他們是否帶有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的基因。
目前對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤尚無(wú)有效的預(yù)防措施，但加強(qiáng)對(duì)經(jīng)治療的患者及有高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的家庭定期隨訪觀察是一個(gè)積極的預(yù)防措施，現(xiàn)在可采取的另一個(gè)積極措施是開(kāi)展遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷來(lái)減少患兒的出生。
1.隨訪對(duì)每一例視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者，在經(jīng)治療后，應(yīng)根據(jù)其臨床，病理所見(jiàn)及Rb基因突變特點(diǎn)(遺傳型或非遺傳型)制定出一份隨訪觀察計(jì)劃，對(duì)高危家庭出生的每一個(gè)嬰兒亦應(yīng)定期作全身麻醉下眼底檢查，如果有條件，可以考慮<1歲，每3個(gè)月1次;<2歲，每4個(gè)月1次;3～5歲，每6個(gè)月1次;6～7歲每4年1次共15次。
2.遺傳咨詢?nèi)绾晤A(yù)測(cè)患者后代或其雙親再育子女罹患的風(fēng)險(xiǎn)，是減少視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒出生及指導(dǎo)隨訪的一個(gè)重要問(wèn)題，遺傳咨詢是達(dá)到這個(gè)目的的重要措施，目前可以在兩個(gè)水平上開(kāi)展視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的遺傳咨詢。
(1)以家系為基礎(chǔ)的遺傳咨詢：
按視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤80%～90%的外顯率計(jì)算。
(2)通過(guò)對(duì)Rb基因突變的檢測(cè)來(lái)進(jìn)行遺傳咨詢：
DNA樣本可取自外周血白細(xì)胞和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤瘤組織，多種基因突變檢測(cè)技術(shù)如Southern雜交，SSCP，DGGE等，基因劑量檢測(cè)技術(shù)如定量PCR，直接DNA測(cè)序均可應(yīng)用，由于費(fèi)用，時(shí)間的限制臨床上不可能對(duì)Rb基因全長(zhǎng)180kb的序列進(jìn)行全部檢測(cè)，一般集中在27個(gè)外顯子和外顯子附近0～20bp的內(nèi)含子序列上(共約4kb)，Rb基因突變類(lèi)型可是整個(gè)基因的缺失，也可小至點(diǎn)突變，一般可在瘤組織中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)突變(可相同也可不同)，如果在外周血白細(xì)胞中也存在其中的一個(gè)突變則可判斷為遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，如果在外周血白細(xì)胞中不存在突變則可判斷為非遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，對(duì)遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者的親戚可采血檢查是否有相同的Rb基因突變，若有此突變則其本人及子女有90%患病的風(fēng)險(xiǎn)，若無(wú)則風(fēng)險(xiǎn)較低，在用DNA檢查進(jìn)行遺傳咨詢時(shí)要注意嵌合(mosaic)和低外顯率(low penetrance)現(xiàn)象。
3.產(chǎn)前診斷 Rb基因突變檢測(cè)已成功應(yīng)用于臨床產(chǎn)前診斷，對(duì)于遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家族的胎兒可于妊娠28～30周取羊水細(xì)胞作Rb基因突變檢測(cè)，若存在該家族的Rb基因突變，最好終止妊娠;若胎兒父母不愿終止妊娠，可于妊娠33～35周行經(jīng)陰道的B超檢查，每周1～2次，觀察胎兒眼內(nèi)是否形成腫瘤，若腫瘤已形成可在妊娠35周引產(chǎn)，立即對(duì)腫瘤進(jìn)行激光治療，有報(bào)告經(jīng)上述妊娠35周引產(chǎn)及激光治療的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，最終不僅保留了眼球，也保留了良好的視力。

檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查1.尿液檢查：
尿液中香草基苦杏仁酸(vanilmandelic acid)和高香草基酸(homovanillic acid)排出量增加，陽(yáng)性者有助診斷，但陰性者亦不能排除Rb。
2.在血-房水屏障完整時(shí)，房水中乳酸脫氫酶(LDH)濃度高于血清值，當(dāng)兩者之比值大于1.5時(shí)，提示Rb存在的可能，乳酸脫氫酶(LDH)的活力測(cè)定：
當(dāng)房水內(nèi)LDH值高于血清中值，二者之比大于1.5時(shí)，有強(qiáng)烈提示視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可能。
3.房水酶的測(cè)定：
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者房水及血漿的乳酸脫氫酶(LDH)增高，房水與血漿的磷酸異構(gòu)酶(PGI)亦增高，但是在Coats病晚期，視網(wǎng)膜破壞較廣時(shí)，房水和血漿的乳酸脫氫酶及磷酸異構(gòu)酶亦增高。
4.細(xì)胞學(xué)檢查：
抽取房水或玻璃體進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，對(duì)于本病的診斷和鑒別診斷有一定的幫助，但有促進(jìn)腫瘤通過(guò)眼球壁穿刺孔向球外擴(kuò)展的危險(xiǎn)，故不應(yīng)輕易采用，腰椎穿刺抽取腦脊液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查及骨髓穿刺涂片 檢查對(duì)判斷腫瘤是否轉(zhuǎn)移極有參考價(jià)值。
5.遺傳學(xué)檢查：
了解染色體情況。
6.組織病理學(xué)檢查：
(1)光鏡檢查：
下較多見(jiàn)腫瘤壞死，壞死區(qū)內(nèi)常可見(jiàn)到鈣化灶，血管壁上常可見(jiàn)到嗜堿物質(zhì)沉著，一般認(rèn)為是死亡的腫瘤細(xì)胞釋放出來(lái)的DNA，根據(jù)顯微鏡下瘤細(xì)胞的改變可將視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分為未分化化型和分化型：
①未分化型：
瘤細(xì)胞排列不規(guī)則;細(xì)胞形態(tài)差異很大，可為圓形，橢圓形，多角形或不規(guī)則形;胞質(zhì)少，核大而深染，分裂像多見(jiàn)，惡性程度較高，由于腫瘤生長(zhǎng)迅速，血液供應(yīng)不足，在遠(yuǎn)離血管處的瘤組織可大片壞死，而圍繞血管外圍的存活瘤細(xì)胞可成珊瑚樣或指套樣排列，稱為假菊花形排列。
②分化型：
主要標(biāo)志為有菊花樣結(jié)構(gòu)，一是Flexner-Wintersteiner菊花：
瘤細(xì)胞呈方形或低柱狀，圍繞1個(gè)中央腔隙形成菊花形排列，細(xì)胞核位于遠(yuǎn)離中央腔的一端，相對(duì)較小，細(xì)胞質(zhì)較多，核分裂象少，惡性程度較低，該型菊花為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤所特有，二是Homer-Wright菊花：
細(xì)胞圍繞1團(tuán)神經(jīng)纖維成放射狀排列，該型菊花尚可見(jiàn)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)管母細(xì)胞瘤，三是小花(fleurettes)：
類(lèi)似光感受器的成分呈花瓣樣突起伸向中央腔內(nèi)，見(jiàn)于分化更好的病例，惡性程度更低。
(2)超微結(jié)構(gòu)：
未分化的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤瘤細(xì)胞排列緊密，無(wú)間質(zhì)組織，偶爾可見(jiàn)中間連接方式，細(xì)胞形態(tài)差異大，核大，具有多形性，有多核及多核仁現(xiàn)象，細(xì)胞質(zhì)少并富有游離核糖體，有光感受器分化成分的瘤細(xì)胞呈環(huán)形排列，中央為含抗玻璃酸酶的酸性黏多糖腔隙，相鄰的細(xì)胞以中間連接方式相連，瘤細(xì)胞為柱狀，核較小，位于遠(yuǎn)離中央腔的一端，每個(gè)細(xì)胞只有1個(gè)核，核內(nèi)1個(gè)核仁，細(xì)胞質(zhì)較多，主要細(xì)胞器為線粒體，微管，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基體，一些細(xì)胞突頂端有纖毛伸向中央腔內(nèi)，其橫切面為9+0型，有的纖毛頂端有球形膨大結(jié)構(gòu)，其內(nèi)有少量平行排列的膜結(jié)構(gòu)，以上結(jié)構(gòu)與正常視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞有相似的特點(diǎn)，因此可以認(rèn)為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是起源于視網(wǎng)膜胚胎細(xì)胞。
(3)免疫組化：
關(guān)于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤起源于神經(jīng)元還是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是一個(gè)長(zhǎng)期的爭(zhēng)論問(wèn)題，至今未有定論，免疫組織化學(xué)染色顯示多數(shù)腫瘤細(xì)胞具有神經(jīng)元分化的特點(diǎn)(如NSE染色陽(yáng)性)，也有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化的特征(如GFAP染色陽(yáng)性)，轉(zhuǎn)基因的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤小鼠模型中，腫瘤都來(lái)自內(nèi)顆粒層，常有無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞的特征，比較合理的解釋是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可能起源于一個(gè)能分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的更原始的視網(wǎng)膜細(xì)胞-視網(wǎng)膜母細(xì)胞。
影像學(xué)檢查 1.眼眶X線相片：
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤在眼眶X相片上可顯示出不正常的鈣化。
2.超聲探查：
當(dāng)患兒因斜視或“貓眼”就診時(shí)，瘤體一般較大，超聲檢查有典型的表現(xiàn)，對(duì)診斷有重要的意義，腫瘤常有鈣化，表現(xiàn)為高反射伴聲影，少數(shù)腫瘤因生長(zhǎng)過(guò)快，出現(xiàn)液化，壞死而無(wú)鈣化，為低反射，眼球可正常或增大，測(cè)量眼軸可鑒別眼軸短的白瞳癥(原始玻璃體組織增生癥)，腫瘤可單個(gè)或多灶，彌漫型者較少，表面輪廓不規(guī)則，無(wú)鈣化，檢查時(shí)因患兒不合作，常使用鎮(zhèn)靜劑，應(yīng)雙眼檢查，必要時(shí)需重復(fù)檢查。
3.電子計(jì)算機(jī)體層掃描(CT掃描)及磁共振(MRI掃描)：
CT和MRI掃描不僅可發(fā)現(xiàn)和描畫(huà)出腫瘤的位置，形狀和大小，而且可查出腫瘤向眼球外蔓延引起的視神經(jīng)粗大，眶內(nèi)包塊及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移等情況，CT掃描也可顯示腫瘤內(nèi)的鈣化，對(duì)診斷極有參考價(jià)值。
(1)眼內(nèi)高密度腫塊：
(2)腫塊內(nèi)鈣化斑，30～90%病例有此發(fā)現(xiàn)可作為診斷根據(jù);(3)視神經(jīng)增粗，視神經(jīng)孔擴(kuò)大，說(shuō)明腫瘤向顱內(nèi)蔓延。
4.眼底圖像采集：
定期對(duì)眼底腫瘤進(jìn)行照相，攝像，有助于診斷及病情判斷，可很好地指導(dǎo)治療，目前被廣泛應(yīng)用的是一種眼底廣角攝像機(jī)RETCAM，可在術(shù)中應(yīng)用。
5.肉眼分型：
一般肉眼下即可見(jiàn)到視網(wǎng)膜內(nèi)黃白色的腫瘤，常?？梢?jiàn)到致密的鈣化灶，根據(jù)肉眼觀察，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤有3種類(lèi)型：
①內(nèi)生型：
腫瘤起源于視網(wǎng)膜內(nèi)核層，向玻璃體內(nèi)生長(zhǎng)，早期易為眼底檢查 所發(fā)現(xiàn);②外生型：
腫瘤起源于視網(wǎng)膜外核層，沿視網(wǎng)膜下間隙及脈絡(luò)膜方向生長(zhǎng)，造成視網(wǎng)膜脫離，檢眼鏡早期不易發(fā)現(xiàn)腫瘤團(tuán)塊，③浸潤(rùn)型：
腫瘤彌散性的浸潤(rùn)視網(wǎng)膜全層，無(wú)明顯包塊，占全部視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的1.5%，多見(jiàn)于非遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
熒光眼底血管造影 ：
早期即動(dòng)脈期，腫瘤即顯熒光，靜脈期增強(qiáng)，且可滲入瘤組織內(nèi)，因熒光消退遲，在診斷上頗有價(jià)值。
其他：
尚可作同位素掃描，鞏膜透照 法，癌胚抗原等。
Rb發(fā)展到三，四期后一般是容易診斷的，但在一，二期時(shí)就比較困難，這個(gè)時(shí)期在它的晶狀體后瞳孔區(qū)內(nèi)可出現(xiàn)白色反光或黃白色組織塊叫白瞳孔(leukoria)。

治療

(一)治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤作為一發(fā)生在兒童的遺傳性眼內(nèi)惡性腫瘤，影響患兒生命、視力、面部外形及心理發(fā)育。
診斷上涉及眼科、兒科、產(chǎn)科，治療上涉及眼科、腫瘤科(放療、化療)、兒科、麻醉科等。
因此在對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的處理上，一定要強(qiáng)調(diào)多學(xué)科、多中心的合作。
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的治療目標(biāo)首先是挽救生命，其次是保留眼球及部分視力。
治療原則應(yīng)根據(jù)眼部及全身受腫瘤侵犯的情況而定。
方法的選擇應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小和范圍，單側(cè)或雙側(cè)以及患者的全身情況而定。
常用的治療方法有手術(shù)治療(包括眼球摘除、眼眶內(nèi)容摘除)、外部放射治療、局部治療(光凝治療、冷凍治療、加熱治療、淺層鞏膜貼敷放射治療)及化學(xué)治療等。
近10年來(lái)國(guó)際上對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤治療的概念逐漸發(fā)生了重大改變，主要表現(xiàn)在化學(xué)治療結(jié)合多次積極的局部治療(serial aggressive local therapy，SALT)逐步上升為一線治療，而外部放射治療則降為二線治療，眼球摘除為三線治療。
這一變化被認(rèn)為是開(kāi)創(chuàng)了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤治療的新紀(jì)元。
一般對(duì)于全身情況較好，病變局限的眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RE1～4級(jí))，無(wú)論單眼性或雙眼性，可選擇局部治療或化學(xué)治療結(jié)合局部治療;對(duì)于病變較大的眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RE4～5級(jí))，或腫瘤已擴(kuò)散至眼外者，可選擇手術(shù)治療，必要時(shí)可聯(lián)合外部放射治療和化學(xué)療法。
對(duì)遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤應(yīng)避免外部放射治療。
1.化學(xué)治療單純的化學(xué)治療本身并不能完全治愈視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，但常?？墒鼓[瘤體積顯著縮小(被稱為化學(xué)減容術(shù)，chemoreduction)、繼發(fā)性的視網(wǎng)膜脫離復(fù)貼、轉(zhuǎn)移減少，從而使局部治療得以實(shí)施。
對(duì)于遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，化學(xué)治療還可預(yù)防新的腫瘤灶及第2惡性腫瘤(特別是顱內(nèi)的三側(cè)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)的出現(xiàn)。
目前已常與局部治療合并應(yīng)用，以治療眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
常用的藥物有長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、卡鉑、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A等。
常用的方案是VEC方案，即長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、卡鉑聯(lián)合應(yīng)用6個(gè)療程，每個(gè)療程2天，療程間隔3周。
由于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤極易出現(xiàn)耐藥性，有時(shí)可短期加用大劑量的環(huán)胞霉素A來(lái)加以逆轉(zhuǎn)。
在每個(gè)療程開(kāi)始前1～3天進(jìn)行全身麻醉下的眼底檢查(examination under anesthesia，EUA)，記錄病情變化，同時(shí)可行視網(wǎng)膜的冷凍治療以增加化學(xué)藥物在眼內(nèi)的積聚。
一般2～3療程后腫瘤即明顯縮小，這時(shí)在EUA的同時(shí)開(kāi)始局部治療(如光凝治療、冷凍治療)。
6個(gè)療程完成后，每3～6周應(yīng)進(jìn)行1次EUA以記錄病情變化或局部治療效果。
病情穩(wěn)定后逐步延長(zhǎng)EUA的間隔。
這一治療方案可使約80%的RE1～3級(jí)，30%的RE4～5級(jí)的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者免于外部放射治療和眼球摘除，但對(duì)于播散于玻璃體腔和視網(wǎng)膜下間隙的腫瘤細(xì)胞效果較差。
對(duì)于眼外期和全身轉(zhuǎn)移期的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，化學(xué)治療常和手術(shù)治療(包括眼球摘除、眼眶內(nèi)容摘除)、外部放射治療聯(lián)合應(yīng)用。
對(duì)有脈絡(luò)膜、鞏膜、篩板轉(zhuǎn)移的病例，化學(xué)治療可防止腫瘤進(jìn)一步向全身轉(zhuǎn)移。
對(duì)于全身轉(zhuǎn)移期的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，可進(jìn)行聯(lián)合自體干細(xì)胞移植(autologous stem cell rescue，ASCR)的大劑量的化學(xué)治療：
首先進(jìn)行常規(guī)劑量的化學(xué)治療，以減少骨髓和血液中可能存在的腫瘤細(xì)胞;然后從骨髓或血液中收集造血干細(xì)胞凍存;再進(jìn)行大劑量的化學(xué)治療，最后將凍存的自體干細(xì)胞回輸以恢復(fù)被抑制的造血系統(tǒng)。
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的化學(xué)治療常產(chǎn)生全身性副作用，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)有兒科和腫瘤科醫(yī)生配合進(jìn)行。
2.局部治療局部治療在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的治療中顯得越來(lái)越重要。
其效果與腫瘤的厚度密切相關(guān)。
一般認(rèn)為<2mm為小腫瘤，只需單純的局部治療;2～4mm為中等大腫瘤，可單純用局部治療，但聯(lián)合化學(xué)治療更安全;>4mm為大腫瘤，局部治療必須聯(lián)合化學(xué)治療。
常用的局部治療有以下4種方法：
(1)光凝治療：
光凝治療系將強(qiáng)光源發(fā)出的光經(jīng)光學(xué)系統(tǒng)聚焦在視網(wǎng)膜腫瘤區(qū)，借光熱(大約75℃)凝結(jié)作用截?cái)噙M(jìn)入腫瘤的血管，或直接凝結(jié)腫瘤組織表面，以促使腫瘤細(xì)胞壞死萎縮。
主要適用于未侵及視盤(pán)、黃斑中心凹、脈絡(luò)膜及玻璃體的局限性小腫瘤。
常用的是532nm間接激光、1064nm連續(xù)波長(zhǎng)Nd：
YAG間接激光、810nm間接激光、810nm二極管經(jīng)鞏膜直接激光。
其方法是在腫瘤周?chē)庾?圈，能量要達(dá)到使附近視網(wǎng)膜變白和供應(yīng)腫瘤的血管閉鎖，但不能破壞Bruch膜，以免腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散至脈絡(luò)膜及日后產(chǎn)生脈絡(luò)膜新生血管。
可同時(shí)光凝腫瘤表面，但應(yīng)用大光斑以免腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到玻璃體腔。
較大的腫瘤可進(jìn)行多次光凝，治療數(shù)周后腫瘤可消退成扁平瘢痕。
(2)冷凍治療：
在化學(xué)治療開(kāi)始前24h進(jìn)行冷凍治療可以顯著提高玻璃體內(nèi)化療藥物的濃度。
冷凍治療適用于較小的腫瘤，特別是放射和光凝治療較困難的赤道部以前的周邊部腫瘤。
冷凍的溫度宜在-110～-90℃，每個(gè)冷凍點(diǎn)每次持續(xù)冷凍1min，解凍1min，如此循環(huán)重復(fù)3次。
腫瘤包括在冷凍形成的冰球內(nèi)，解凍時(shí)銳利的冰晶可破壞腫瘤結(jié)構(gòu)。
有效的治療一般在2～3周后腫瘤消退，脈絡(luò)膜萎縮，形成扁平的有色素包圍的瘢痕組織。
應(yīng)注意冷凍治療易并發(fā)裂孔性視網(wǎng)膜脫離。
(3)加熱治療：
通過(guò)激光將腫瘤局部溫度提高到45℃左右，可增加卡鉑(carboplatin)對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的殺傷作用。
常用與手術(shù)顯微鏡或間接檢眼鏡相連的二極管紅外線激光，光斑直徑0.4～2.0mm，能量150～1500mW，持續(xù)10～20min。
約80%的眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可獲控制。
(4)淺層鞏膜貼敷放射療法：
適用于直徑>10mm腫瘤經(jīng)其他局部治療失敗的病例。
目前主要使用60CO、125I貼敷板，將其縫在與腫瘤相應(yīng)的鞏膜面，放置7天，當(dāng)釋放出3.0～4.0Gy后再手術(shù)取除。
3.外放射治療 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(尤其是未分化型)對(duì)放射治療敏感，因此放射治療是該病的有效療法。
但外部放射治療可顯著增加第2惡性腫瘤的發(fā)生率，并常引起患者顏面部畸形、干眼癥、輻射性白內(nèi)障、放射性視網(wǎng)膜病變等，目前僅用于有廣泛的玻璃體或視網(wǎng)膜下播散者(RE5期)、或其他治療失敗者。
常用的是60CO治療機(jī)和電子加速器，通過(guò)眼前部或顳側(cè)部照射，總劑量為35～40Gy。
4.手術(shù)治療(1)眼球摘除術(shù)：
腫瘤充滿眼球，有向視神經(jīng)、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)且無(wú)保留有用視力希望(RE4～5期)，或合并新生血管性青光眼者以眼球摘除為首選治療。
手術(shù)操作應(yīng)十分輕柔，以防腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)，切除視神經(jīng)應(yīng)盡量長(zhǎng)一些，不少于10mm。
眼球摘除后可植入活動(dòng)性義眼。
(2)眼眶內(nèi)容摘除術(shù)：
若腫瘤擴(kuò)散到鞏膜或視神經(jīng)，可行眼眶內(nèi)容摘除術(shù)，術(shù)后應(yīng)聯(lián)合放射治療和化學(xué)治療。
5、光動(dòng)力療法。
6、免疫療法。
(二)預(yù)后1.生命預(yù)后近200年來(lái)，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的生命預(yù)后已有很大改善。
1個(gè)世紀(jì)前病死率為100%，由于診斷和治療技術(shù)的改進(jìn)，目前在歐美及其他工業(yè)國(guó)家，本病病死率已下降到5%以下。
生命預(yù)后與許多因素有關(guān)，如腫瘤的大小和部位，診斷和治療的遲早，治療措施是否合理等。
預(yù)后亦與組織學(xué)改變有關(guān)，一般來(lái)說(shuō)，分化程度好的較分化程度低的預(yù)后好;腫瘤限于視網(wǎng)膜者較侵犯脈絡(luò)膜、視神經(jīng)或已有眼外擴(kuò)散者好。
死因分析，50%的患者死于腫瘤的眼外轉(zhuǎn)移，50%是由于發(fā)生了第2惡性腫瘤。
2.視力預(yù)后單眼患者未受累眼的視力預(yù)后是良好的。
在患眼摘除或治療后，另眼應(yīng)定期檢查，多數(shù)患兒成年后，健眼視力良好。
雙眼患者視力預(yù)后取決于病變范圍及治療效果。
若腫瘤小未侵及視盤(pán)或黃斑中心凹附近，治療后可期望得到較好的視力，若腫瘤侵及視盤(pán)附近或黃斑中心凹，即使成功地根治了腫瘤，視力預(yù)后亦不佳。

護(hù)理

患者術(shù)后應(yīng)進(jìn)食高蛋白、高脂肪、高維生素易消化食物，以增強(qiáng)免疫力，促進(jìn)傷口愈合。
多食蔬菜、水果及粗纖維食物，以保持大便通暢，防止術(shù)后便秘。
忌煙、酒、咖啡、可可等。
忌刺激性食物，如蔥、蒜、姜、辣椒、花椒、桂皮等，忌發(fā)霉、燒焦食物，忌油膩、煎炒、燒烤、煙熏等熱性食物，如羊肉、火腿、熏肉等。

并發(fā)癥

會(huì)發(fā)生全身轉(zhuǎn)移：
沿血液及淋巴向全身轉(zhuǎn)移，據(jù)統(tǒng)計(jì)受累器官中，腦及腦膜占第一位，顱肌次之，再次為淋巴結(jié)及長(zhǎng)骨，腹部器官以肝最為多見(jiàn)，腫瘤發(fā)展的不同時(shí)期可產(chǎn)生多種不同的并發(fā)癥，包括玻璃體混濁，視網(wǎng)膜脫離，新生血管性青光眼等。